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卡莫司汀(BCNU)缓释制剂的(脑胶质瘤)研究进展

2010-05-19 16:39:38  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:186  文字大小:【】【】【
简介: 脑胶质瘤是颅内发生率最高的恶性肿瘤,占45%左右。1999年美国新诊断原发性恶性脑肿瘤16800例,死亡13100例,其中大多数是恶性胶质瘤。虽然在近几十年中显微外科、神经影像学、放射治疗、化学治疗等均取 ...

脑胶质瘤是颅内发生率最高的恶性肿瘤,占45%左右。1999年美国新诊断原发性恶性脑肿瘤16800例,死亡13100例,其中大多数是恶性胶质瘤。虽然在近几十年中显微外科、神经影像学、放射治疗、化学治疗等均取得了长足的进步,但胶质瘤病人的预后仍没有明显的改观。由于血脑屏障的存在及药物的毒副作用,胶质瘤对全身化疗反应很差fl1。间质内局部化疗将化疗药物与植入性生物可降解聚合体结合,直接作用于肿瘤局部,可避免毒副作用,并绕过血脑屏障限制。卡莫司汀(BCNU)是使用最广泛的脑肿瘤化疔药物,具脂溶性和低分子量,可通过血脑屏障,在体内分解为两种活性成分,一种具有氨甲酰化活性,一种为烷化剂。其造成DNA上鸟嘌呤第6位氧原子烷基化.导致DNA链问交联,影响DNA复制,杀伤肿瘤细胞:同时具有较多的结合位点,在局部给药达到较高浓度时容易发挥作用但卡莫司汀(BCNU)静脉给药血浆半衰期短.蓄积剂量超过1400mg时可出现一系列严重的并发症.包括迟发性造血功能抑制、肝脏毒性和肺纤维化f21。针对这些问题,许多学者就卡莫司汀(BCNU)的给药方式及途径进行了大量有益的探索,以期改善化疗效果,提高病人生存质量。经研究发现缓释制剂可以明显降低卡莫司汀(BCNU)的毒副作用,延长生存期。卡莫司汀(BCNU)生物可降解缓释制剂研究为脑胶质瘤治疗开辟了新途径,在实验和临床应用中均获得了肯定的结论。


1卡莫司汀(BCNU)缓释剂的沿革
乙二醇乙烯基二乙酸酯(Ethylene—vinylacetate,EVAc)是第一个被发现的具生物相容性控释高分子物质的聚合体。Tamargo等f31报告EVAc与卡莫司汀(BCNU)结合植入颅内,治疗大鼠9L胶质瘤,与对照组比较可以延长生存期5.4~7.3倍,而同样剂量的卡莫司汀(BCNU)静脉注射只能延长2.4倍。但EVAc不能生物降解,当药物耗竭后需手术取出。

生物可降解聚合体对羧基苯氧丙烷一癸二酸共聚物(PCPP—SA)可以在一定时间内释放药物,分解产物从呼吸道和尿中排出,Domb等f41以PCPP—SA为载体,在脑内局部缓释卡莫司汀(BCNU),被认为在胶质瘤局部化疔中具有里程碑意义。PCPP—SA主要用于疏水性药物.如运载亲水性药物。不能阻止药物的水解分解。Ewend等f51使用PCPP—SA聚合体,分别携带不同浓度的卡莫司汀(BCNU)、卡铂或喜树碱,2d后以Cs作为放射源治疗颅内转移瘤鼠模型。发现虽然单独使用卡莫司汀(BCNU)与放疔均有一定的治疗作用,但卡莫司汀(BCNU)加放疔对多种转移瘤细胞系均有更明显的治疗作用,并以卡莫司汀(BCNU)—PCPP—SA效果最好,与对照组比较明显延长了模型动物的生存时间,而卡铂与喜树碱只对部分细胞系起作用。说明在实验条件下卡莫司汀(BCNU)对颅内胶质瘤的化疗效果优于其他化疗药物。

2卡莫司汀(BCNU)缓释剂的释放与分布
对局部植入缓释制剂在大鼠和兔颅内药物分布的研究表明:聚1,3一双(对羟基苯氧基)丙烷一癸二酸P(CPP—SA)控释片植入兔(卡莫司汀(BCNU)的含量分别为2.5%、5%及10%)和大鼠(含20%卡莫司汀(BCNU))颅内后。能保持连续释放达3周之久,3d后1/2脑组织中含有高浓度的卡莫司汀(BCNU),药物扩散到距离聚合体12mill处。在此范围内浓度达到3p~mol/L:7-21d药物扩散距离维持4mm左右。提高聚合体携带药物浓度,扩散范围没有明显变化,但可以提高该范围内药物浓度;颅内持续释药时间约3周,植入部位周围组织的药物浓度是静脉给药的4~1200倍,而在血浆和脑脊液中未检测到:体外及体内实验显示释放时间明显延长,30d后在距离聚合体1~2cm处仍达到有效治疗浓度(0.1~7.5p~mol/L);药物释放从最初的l~2mg/d到30d后的1~10d。药物浓度高剂量区第1天为6.1mn'l,3~30d为1.1~3.6mm;而同样剂量的卡莫司汀(BCNU)经立体定向注射入颅内,3d之后不能检出16]。除应用于脑胶质瘤治疗外,缓释化疗制剂也应用于其他神经系统恶性肿瘤的治疗,Ewend等同使用20%卡莫司汀(BCNU)聚合体治疗鼠EMT一6乳腺癌颅内转移瘤模型,发现卡莫司汀(BCNU)聚合体明显抑制肿瘤生长,延长荷瘤鼠生存期,且70%荷瘤鼠生存期超过200d。而卡铂(carboplatin)聚合体和喜树碱(camptothecin)聚合体与对照组没有明显差别,认为在植入卡莫司汀(BCNU)聚合体24h后,卡莫司汀(BCNU)可以在远至4cm处达到有效治疗浓度。其他学者也使用缓释化疗制剂治疗颅内转移性肿瘤,取得了类似的效果。Wang等尚以三维数学模型对卡莫司汀(BCNU)聚合体的

扩散动力学进行研究,发现在聚合体植入100h后,卡莫司汀(BCNU)的穿透距离只有0.5cm.这是因为卡莫司汀(BCNU)为脂溶性,具有较高的经血管渗透能力,容易被再吸收到血管内。药物的分布是竞争性转运和排除的结果,转运到邻近组织主要依靠扩散。卡莫司汀(BCNU)在3d内的渗透距离反而比后期渗透距离长,说明扩散并不是唯一的药物运输途径,术后早期水肿引起的组织问液对流也发挥作用。在水肿区域升高的问质内压力与脑室间压力形成梯度,使水肿液向脑脊液流动。形成总体流动,而这种总体流动带动药物释放。3d后水肿的作用逐渐消退,卡莫司汀(BCNU)渗透减慢。由于卡莫司汀(BCNU)为高度脂溶性,通过血管壁和室管膜屏障的排除速度比较快.药物分子通过这种途径进入植入区外的组织问隙.在植入区周围数厘米范围内,药物有效浓度可保持l周。Brem等发现PCPP—SA在脑内耐受性良好,以稳定的速度分解,不受药物、细胞外液pH值的影响。将携有卡莫司汀(BCNU)的聚合体植人手术后的瘤腔内.有效治疗浓度可维持2ld。复发恶性胶质瘤病人术中植入载有卡莫司汀(BCNU)的PCPP—SA聚合体,最高耐受剂量为20%,相对于全身给药,局部药物浓度呈指数增长.作用时间延长到2~3周

3缓释剂临床效果
早期的I期研究证实了以PCPP—SA为载体的卡莫司汀(BCNU)薄膜(Wafer)的安全性和临床反应。多中心随机、对照、双盲、前瞻性Ⅲ期临床研究显示:术中植入含3.85%卡莫司汀(BCNU)的PCPP—SA聚合体,每片直径12mm.厚度lITIITI,含卡莫司汀(BCNU)7.7mg,最大用量62mg,可以显著提高病人生存期;治疗222例复发性恶性胶质瘤病人,}台疗组l10例的中位生存期为3l周。安慰剂组ll2例为23周,治疗组的6个月生存率较对照组高50%,有显著性差异。在胶质母细胞瘤病人中未发现卡莫司汀(BCNU)全身化疗常见的毒副作用,对死亡病例尸检,发现在含药聚合体植入部位周围有凝固性坏死,瘤床周围呈轻度炎性肉芽肿反应
以PCPP—SA为载体的Gliadel1996年获FDA批准上市以PCPP—SA为载体具有以下优点:①防止药物水解破坏,保持药物活性。②通过调整PCPP和SA的比例及制剂形态结构可改变其溶出动力学,从而使药物的释放时问从几周至几个月,甚至达1年以上。③多聚体本身可在体内被降解,因此没有异物残留。Gliadel用于复发性脑胶质瘤的术后化疗取得了较好的临床治疗效果,其后Brem等又开展了恶性脑胶质瘤病人首次手术后采用Gliadel瘤内给药化疗与外放疗相结合的I期临床研究,证实了联合治疗方法的疗效和安全性Valtonen等对32例多形性胶质母细胞瘤病人在首次手术即采用Gliadel进行治疗.统计结果表明:治疗组的中位生存期为58周,安慰剂组的中位生存期为40周,3年以后治疗组l6例中有4例(25%)病人仍存活,安慰剂组l6例中仅1例(6%)存活;测得卡莫司汀(BCNU)聚合体药物对瘤组织作用提高1l3倍。
虽然Gliadel已成功地用于复发性多形性胶质母细胞瘤的颅内局部化疗,但其延长病人生存期仍是有限的。如何提高卡莫司汀(BCNU)问质内化疗的疗效还需进一步研究

4新的以多聚体为载体的缓释制剂
聚乳酸一甘醇酸(DL-Lactide-co-Glycolide.PLGA)由DL-丙交酯(DL-Lactide,PLA)和乙交酯(Glycolide.PGA)以一定的比例合成,长期以来作为外科手术缝合材料,具有良好的组织相容性,在脑组织中使用时表现为非特异性胶质细胞浸润和吞噬细胞一小胶质细胞反应,与对照组的炎性反应相同,且在植入区没有T淋巴细胞浸润,生物降解性和生物相容性能满足颅内植入的要求。在PLGA植人后的lh到1年内.与对照组比较,胶原纤维酸性蛋白反应没有差别。PLGA的分解产物是乳酸和乙醇酸,经j羧酸循环分解为水和CO2相渗透色谱分析(gelpemaeationchromatography,GPC)体内PLGA微球分解,显示乳酸链中乙醇酸的含量明显影响微球的分解速度PGA比例增高时降解速度加快,降解期从1个月到数年不等。PLGA的降解是水解引起的酯键断裂,发生在聚合体进入水溶液的最初几个小时。PLGA聚合体具有整体分解特点,在聚合体内部开始分解,其速度取决于聚合体的体积和几何形状.
Seong等以喷雾干燥法制备卡莫司汀(BCNU)—PLGA缓释薄膜,体外实验显示:卡莫司汀(BCNU)释放时问达到8周以上,在4d内抑制95%XF498胶质瘤细胞系细胞生长,24d内抑制70%;5一氟尿嘧啶一PLGA治疗C6胶质瘤模型动物,荷瘤鼠病死率明显降低Emerich等1以溶剂挥发法制备卡莫司汀(BCNU)—PLGA缓释微球注射液,用于大鼠RG2胶质瘤模型,在大鼠脑组织内接种肿瘤细胞后10d切除肿瘤,与未治疗组比较,在瘤腔内注射卡莫司汀(BCNU)缓释微球与生存率呈剂量相关关系,且效果优于相同剂量卡莫司汀(BCNU)直接注射有作者报道卡莫司汀(BCNU)聚合体与白介素(IL一2)微球之间有协同作用,长期生存率高,没有明显的神经系统毒性。Beer等将单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtk)与PLGA应用双乳剂技术重组.用于多形性胶质母细胞瘤模型,发现其能降低宿主免疫反应,重组腺病毒可以包被在PLGA内,保持转染细胞的能力生物降解聚合体药物释放的优点:①局部给药可避开血脑屏障。许多抗肿瘤药物体外实验证实其有效,但不能通过血脑屏障,而局部给药则绕过了血脑屏障。②局部缓释化疗可大幅度提高并维持局部药物浓度。相对于全身给药,局部药物浓度呈指数增长,作用时间延长。⑧局部化疗减少了全身不良反应间质内化疗将药物直接释放到靶组织.避免了非治疗器官与药物的接触。

5卡莫司汀(BCNU)耐药与联合用药
化疗耐药是肿瘤细胞内在的或首次化疗之后获得性的对化疗药物敏感性降低。恶性胶质瘤化疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药性(MDR),即肿瘤对化学结构、作用机制完全不同的化疔药物产生的交叉耐药现象
导致胶质瘤多药耐药的主要机理是过量表达MDR1基因编码的磷酸糖蛋白(P—gP)和多药耐药相关蛋白基因产物(MRP)。已由体外实验证实能逆转多药耐药的药物主要有钙离子拮抗剂、钙调素抑制剂、免疫抑制剂、榄香烯类、蛋白激酶C(PKC)抑制剂等,其中应用较多的是钙离子拈抗剂,如尼莫地平等。DNA修复蛋白6一氧一甲基鸟嘌呤一DNA一甲基转移酶(MGMT)能有效修复亚硝基脲类药物造成的DNA损伤,是肿瘤细胞对亚硝基脲类药物耐药的主要分子机制。虽然使用6一氧一苄基鸟嘌呤(MGMT抑制剂)可以暂时抑制MGMT活性,但24h后又将恢复到初始水平。有学者利用MGMT反义RNA表达载体转染耐药细胞,观察反义RNA对细胞中MGMT表达的调节作用,发现MGMT反义RNA能够在一定程度上抑制MGMT的表达,提高肿瘤细胞对亚硝基脲类药物的敏感性

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