多西他赛最近被证实可以提高激素非依赖型且伴有远处转移的前列腺癌(AIPC Androgen-independent Prostate Cancer）的生存时间。化疗作为其治疗的一线选择目前尚有较大的上升空间，而就其二线治疗方案虽然有较多选择，但是结论不一。对近年来，相关晚期前列腺癌化疗方案及其机制、疗效、作用的文献综述显示：多西他赛是目前用于远处转移的激素非依赖型前列腺癌(AIPC)的标准化疗药物。多项临床研究表明，与多西他赛联用或作为二线联合用药方案，骨化三醇、沙力度胺、贝伐单抗、Satraplatin、疫苗、Ixebepilone、Atrasentan等显示了良好的治疗效果和治疗前景。因此，多西他赛被视为目前治疗转移性AIPC的一线治疗药物。但由于其无病进展时间通常只有6个月，目前更多有效的药物或联合用药方法正在进一步临床研究之中。确定的是：多西他赛联合其他新的抗肿瘤药物在治疗转移性AIPC中极具前景。

前言

前列腺癌，目前是美国男性最常见之恶性肿瘤。每年新发病例超过20万，2007年全美有近2万7千多名患者死于前列腺癌。

在转移之前，大多数患者最初多接受药物或手术去势治疗，抑制雄激素水平。在进展期的前列腺癌患者中，抗雄激素治疗可明显降低PSA（前列腺特异性抗原）水平、软组织和骨转移。由于85%以上的患者发生骨转移，理想与合理的治疗应该涵盖原发病灶和转移灶。

当疾病进展出现转移，通常选择二线激素治疗或系统化疗。既往报道的有关前列腺癌化疗的结果不一，早期的临床研究结果显示，化疗的理想结果倾向于病情稳定和症状改善，但是并对生存率没有改善。有关PSA的有效率多在20-30%间，其中位生存时间不超过12个月，而且大多发展为激素非依赖性前列腺癌。在过去的几年中，大多数化疗药物用于姑息治疗，鉴于其在姑息治疗方面的稳定性，美国FDA批准米托蒽醌联合强的松用于转移性AIPC的治疗，但是其在生存期的改善方面并无优势。本文对近年来关于转移性AIPC的联合化疗方案作一综述。

多西他赛：转移性AIPC一线化疗药物

美国FDA最近批准多西他赛用以治疗转移性AIPC。两项具有里程碑价值的临床试验SWOG-9916和TAX327显示采用多西他赛治疗晚期转移性AIPC，可明显延长患者的生存时间。

SWOG-9916试验选取674例转移性AIPC患者，一组接受多西他赛联合雌二醇氮芥化疗，另外一组接受米托蒽醌联合强的松治疗。结果显示，无论是生存时间、疾病进展时间、或是PSA有效率，在多西他赛联合雌二醇氮芥化疗组都有明显改善。此联合治疗方案在中位生存时间方面亦优于米托蒽醌联合强的松组（17.5个月对15.6个月，P=0.02），平均进展时间（6.3个月对3.2个月，P<0.01）,PSA下降50%(50%对27%，P<0.01)，在肿瘤大小的有效率改善方面没有影响。但是，多西他赛联合雌二醇氮芥化疗组的中断治疗率和白细胞减少的发生率也较高，分别为16% 对10%和5% 对2%。

在TAX-327试验中，1006名患有转移性AIPC的患者服用强的松5mg每周两次，同时随机进入以下三组(1) 米托蒽醌每三周一次；(2) 多西他赛每周一次，连续5周，6周为一个周期；(3) 多西他赛每三周一次。接受多西他赛每三周一次的患者，与接受米托蒽醌治疗的患者相比，生存期明显延长（18.9个月对16.5个月，P=0.009）、疼痛明显缓解（45%对32%，P=0.01）、生活质量明显提高（22%对13%，P=0.009）、PSA有效率明显增加（45%对32%，P=0.001）；但是三组患者的瘤体变化无显著性差异。而多西他赛每周一次治疗组，与米托蒽醌治疗组患者相比，无论是在生存（17.4个月，P=0.36）、疼痛缓解率（31%，P=0.08）、方面均无显著性差异,但是在生活质量改善改善（23%，P=0.05）、PSA缓解率（48%，P=0.001）等方面显示一定优势。相比较而言，接受多西他赛每三周一次的患者组，其副反应相对更加明显，其粒细胞减少的发生率为46%，而接受多西他赛每周一次的患者组和米托蒽醌治疗组则分别为32%和22%。

上述研究结果还显示，多西他赛联合应用强的松，与对照组相比可使转移性AIPC患者的死亡率分别下降20%和24%。尽管在SWOG-9916试验中，一组患者采用多西他赛联合雌二醇氮芥，但是同TAX-327中多西他赛联合强的松组相比，在生存率方面并未有所明显获益。因此目前大多数肿瘤内科学者，并不积极提倡采用多西他赛联合雌二醇氮芥的化疗方案。

新药物

目前以多西他赛合并多种新药物及新的疗法的临床研究正在进行之中。初步结果显示具有良好的临床应用前景。

多西他赛联合骨化三醇

在大多数前列腺癌细胞株中都有维生素D受体的表达。当与1,25-二羟维生素D3作用后，可诱导肿瘤细胞分化并抑制其增值和侵袭。一项临床前研究显示，口服骨化三醇（口服维生素D制剂）可促进前列腺癌细胞株的死亡。但是目前市售的骨化三醇并非针对肿瘤治疗来设计，因此目前一项临床研究设计了高剂量的骨化三醇制剂（DN-101）。

在此骨化三醇合并多西他赛的II期临床研究中，AIPC患者的PSA有效率（下降50%以上）达到81%。中位进展时间为11.4个月。在后续的III期临床研究中，一组为多西他赛加骨化三醇，另一组为多西他赛加安慰剂。多西他赛采用36mg/m2每周一次连用3周4周为一疗程，该方案已被美国FDA批准。治疗后18个月的中期分析结果显示，两组之间的PSA有效率差别不大，对照组的生存时间为16个月，但由于方案设计的缘故，总数为250的患者，其治疗组的生存时间未能得出（估计为23个月），因此重新设计的III期临床研究已经启动。

多西他赛联合卡培他滨

卡培他滨是一种口服的胸腺嘧啶抑制剂。尽管卡培他滨单药多前列腺癌作用有限，但卡培他滨与多西他赛联合应用，除具有用药便捷之外，其不同的作用机制有助于提高药物作用活性。最近对77例AIPC的临床研究发现，采用多西他赛60mg/m2 静脉注射，同时合并卡培他滨1000mg/m2每周两次口服，连用两周，每三周一个周期。结果显示，PSA有效率达到36%，中位无病生存时间为5.1个月。 常见副作用为粘膜炎、疲劳和手足综合征。

多西他赛联合沙力度胺（反应停）

沙力度胺最初被认为是肿瘤血管生成的抑制剂，但是直到目前其具体作用机制仍然不明。有人认为其可能与肿瘤为环境的免疫调节有关。沙力度胺单药，对PSA的有效率可达15%。一项随机的临床II期实验显示，多西他赛联合沙力度胺与多西他赛单药相比，联合治疗组的PSA的有效率为53%，而多西他赛单药组为37%；中位无病生存时间为联合治疗组5.9个月，多西他赛单药组3.7个月。两组的主要毒副作用包括：血栓形成、便秘和神经病变。但是在经低分子肝素等处理之后，血栓等毒副作用可以得到相应的控制。最新的结果显示，联合治疗组的生存时间为25.9个月，而多西他赛单药组为14.7个月。

多西他赛联合贝伐单抗加雌二醇氮芥

血管形成在肿瘤的增殖、生长、转移过程中起着非常重要的作用。血管内皮生长因子VEGF（Vascular endothelial growth factor）系血管形成过程中最主要的细胞因子。在转移性的前列腺癌患者中明显升高。贝伐单抗系一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，最近有报道显示，可明显延长结肠癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤患者的生存期。美国肿瘤与血液病学研究组GALGB（Cancer and Leukemia Group B）的一项临床II期实验对贝伐单抗在激素耐受前列腺癌患者中的作用进行了评价，结果显示，多西他赛联合贝伐单抗加雌二醇氮芥对PSA的治疗有效率达到77%，平均疾病无进展时间为10个月。目前GALGB正在主持一项多西他赛加强地松，同时合并贝伐单抗的III期临床实验，有望取得满意结果。

多西他赛联合甲磺酸伊马替尼

血小板分化生长因子（PDGF Platelet-derived growth factor）被认为是与前列腺癌及其骨转移的进展密切相关，在80%以上的AIPC中都有表达。一项临床前实验显示甲磺酸伊马替尼，PDGF抑制剂，在前列腺癌细胞株中具有作用活性。在多中心的II期临床实验中，对17例激素耐受的PSA有明显进展的患者，采用伊马替尼单药治疗，结果6例显示稳定SD（35%）。另外一项I期临床实验显示，21例伴有骨转移的AIPC患者，其中8例患者（38%）PSA下降50%以上。其剂量限制性毒性为疲劳（35%）和恶心（20%）。

新靶点

Ixebepilone

Ixebepilone（BMS-247550），是一种合成的埃博霉素（Epothilone）B类似物，一种新型微管抑制剂。埃博霉素类为一组新的化疗药物，在紫杉类耐药的动物模型中依然有效。一项对Ixebepilone的研究显示，Ixebepilone联合雌二醇氮芥对PSA的治疗有效率为69%，而Ixebepilone单药为48%。一项II期临床研究显示，Ixebepilone单药作为一线治疗，PSA的有效率为39%。其主要的剂量限制性毒性为外周性神经病变。另一主要毒副作用为白细胞减少。代号BMS-247550的临床研究显示，单药PSA的有效率为34%，实体有效率为16%，但是有29%的受试者出现明显的神经性毒性。

Satraplatin

Satraplatin是一种口服的铂类制剂，对某些对传统铂类制剂耐药的肿瘤依然具有抗肿瘤活性。在一项39例的II期临床实验中，10例PSA治疗有效。在另外一项III期临床实验中，50名患者分为两组，Satraplatin组以及Satraplatin合用强的松组，最初设计的临床入组病例为380例，但是由于在实验过程中发现单用Satraplatin组，无论是在无病生存时间、还是在PSA有效率方面都明显优于对照组（5.2个月对2.5个月；33%对9%）。目前EORTC正在筹划一项采用Satraplatin组以及Satraplatin合用强的松组，针对晚期AIPC的III期临床实验，作为 AIPC的二线治疗。

疫苗

近年来肿瘤免疫学有了较大的发展，肿瘤疫苗通过激活、刺激机体的免疫系统，譬如通过刺激树突状细胞提高机体对肿瘤细胞抗原的识别能力，达到肿瘤治疗的目的。在前列腺癌中有高表达的，诸如PSA、前列腺酸性蛋白酶、前列腺膜蛋白等蛋白物质，被用于作为疫苗来实现免疫疗法治疗前列腺癌的目的。

APC8015疫苗，采用自身的树突状细胞，经重组的前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF致敏。其III期临床试验与安慰剂对照用于晚期AIPC，结果显示，虽然没有达到预期的实验目的，但是生存时间还是优于安慰剂组（25.9个月对21.4个月）。

GM-CSF-GVAX是一种前列腺癌疫苗，经基因修饰后可分泌GM-CSF。研究显示，经此疫苗治疗后，转移性AIPC患者，其中位生存时间为26.2个月，对照组为19.5个月。目前，一项有关疫苗治疗前列腺癌的的III期临床实验正在进行之中。

骨转移治疗

在过去的几年中，就针对前列腺癌骨病变的治疗有了较大进展。此类治疗方法多用于骨转移的姑息治疗，而骨转移目前也是前列腺癌转移的最常见的发病部位。

以骨转移作为治疗靶点的放射性同位素治疗，旨在控制因骨转移引起的疼痛。目前常用的包括：磷-32，锶-89，钐-153。对4项临床研究的综述显示：在控制骨转移引起的疼痛方面此类治疗具有有限的获益率。主要的毒副作用为骨髓抑制。

有研究显示，当含有阿霉素类的化疗结合放射性同位素治疗时，对于在有骨转移但是病情稳定或者有效的患者中，可以提高生存率。但是由于方案复杂繁琐且毒副作用明显，未能够得到推广。

双磷酸盐类药物对于前列腺癌引起的骨转移具有明确的治疗作用。唑莱瞵酸已经被美国FDA批准用于治疗预防骨转移患者可能出现的骨不良事件。动物实验发现，唑莱瞵酸无论对成骨还是溶骨都有抑制作用。唑莱瞵酸能够诱导破骨细胞的凋亡，从而降低骨质破坏。一项临床对照研究显示，唑莱瞵酸可以降低36%的骨不良事件的发生。其主要的毒副作用包括、肌肉疼痛、骨疼、以及偶尔出现肾功能不全。

Atrasentan

内皮素（Endothelin ET-1）是一种血管抑制剂，能够调控前列腺癌细胞的生长。而且与肿瘤进展及骨转移有关。虽然多项临床II期、和III期试验显示只在疾病进展时间方面有所改善，但是，一项荟萃分析结果表明：Atrasentan可显著延长疾病进展时间19%（p=0.002）、降低碱性磷酸酶（AKP）水平（p=0.001）、提高生活质量（p=0.003）以及改善诸如骨痛、某些相关生化指标等。常见的副反应包括：鼻炎、水肿、头疼等。目前有一项III期临床试验正在评价Atrasentan联合多西他赛加强的松这一标准方案对于骨转移性AIPC的疗效，期望能够改善此类患者的无进展生存时间。

展望

目前，转移性AIPC的标准治疗方案是多西他赛合并强的松。2009年版的美国NCCN指南亦推荐该方案作为晚期前列腺癌的一线首选方案，但为了进一步达到延长患者生命、提高其生活质量的治疗目的，寄希望在基因组学和蛋白组学等基础研究不断进展的前提下，能够有更多的、新的临床治疗方法和新的药物问世，以取得特异性强、疗效高、副作用小的理想治疗目的。从多学科综合治疗的角度出发，这无疑需要泌尿科、放射科、肿瘤内科等多方面的工作者共同努力。