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来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

2010-06-12 18:44:31  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:92  文字大小:【】【】【
简介: 卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种常见的医源性疾病,常发生于控制性超排卵患者。随着辅助生殖技术的开展,促排卵药物的使用越来越普遍,如克罗米酚(clomiphene,CC)、尿促性腺激素(human menopausal gona ...

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种常见的医源性疾病,常发生于控制性超排卵患者。随着辅助生殖技术的开展,促排卵药物的使用越来越普遍,如克罗米酚(clomiphene,CC)、尿促性腺激素(human menopausal gonadotrophin,HMG)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)、纯卵泡刺激素(pure follicle-stimulating homrmone,pure FSH)、促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasing hormone,GnRH)等,OHSS的发生率呈上升趋势。芳香化酶是雌激素合成的限速酶,来曲唑(letrozole,LE)是一种口服的非甾体类第三代芳香化酶抑制药,半衰期短(48 h),不占据雌激素受体,多诱导单个卵泡发育,且没有外周抗雌激素的作用。LE导致OHSS的发生罕见报道,主要与其对雌激素、孕激素、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等方面的影响有关,现就LE与OHSS发生之间的关系做一综述。

1  OHSS与雌激素、孕激素、VEGF

OHSS是随着辅助生殖技术的开展,广泛使用超促排卵药物而出现的一类严重的医源性并发症。OHSS以多卵泡的发育、血雌二醇(estradiol,E2)水平升高和卵巢增大为特点,严重者可出现肾功能衰竭和血管栓塞,甚至危及生命。OHSS的发生率约为0.5%~5%,发病机制不明,可能是由于过多的外源促性腺激素使卵巢合成过多的雌激素、前列腺素,并激活了卵巢肾素血管紧张素系统,也与VEGF、白细胞介素家族(IL2, IL6, IL8, IL10, IL18)、细胞黏附分子、一氧化氮、血管性血友病因子、组胺、催乳素等有关[1]。

1.1  OHSS与雌激素

多数学者认为,OHSS与hCG注射前的雌激素水平直接相关,雌激素水平越高,发生OHSS的可能性越大。Gustofson等对47位E2水平明显升高的OHSS高危患者使用醋酸加尼瑞克(GnRH拮抗剂),E2水平明显下降,OHSS发生率降低,并获得68.1%的妊娠率[1]。也有研究发现,hCG注射日血E2水平超过6 000 pg/mL,卵泡数>30个者,都是辅助生殖技术中发生重度OHSS的高危因素。Babyof等对28例多囊卵巢(polycystic ovary,PCO)患者行体外授精(in vitro fertilisation,IVF)治疗,应用FSH和GnRH拮抗剂促排卵,最后促卵泡成熟随机的分成两组,一组应用短效GnRH 激动剂(GnRHa),另一组应用hCG.GnRHa组的抑制素A、E2和孕酮(progesterone,P)显著低于hCG组,以胚胎移植日最为明显,该组均未发生OHSS,而hCG组有4例发生严重的OHSS。从而推断,用GnRHa代替hCG促卵泡最后成熟可以显著降低黄体期抑制素A、E2和P,预防OHSS的发生[2]。

注射hCG日E2浓度是判断OHSS高危病例的常用指标之一。Aboulghar等研究发现,随着E2水平的升高,发生OHSS的风险也增加,监测E2可有效预防OHSS[3]。在控制性超促排卵中,对有OHSS高危因素的患者,当血清E2值升高时停止注射促性腺激素,继续使用GnRH类似物,直至血清E2降至安全范围时再注射hCG可降低E2,降低OHSS的发生率[4]。未发生OHSS者E2水平在注射hCG后不再继续增加,而OHSS者在注射hCG后E2仍继续显著增加,说明连续监测E2对OHSS的预测有一定作用。

1.2 OHSS与孕激素

Ohba等通过建立OHSS大鼠模型,证实P可导致毛细血管渗透性增加、卵巢增大,与OHSS的病理生理过程有关。抗孕激素美服培酮(Mifepristone, RU486)干预后,能减缓OHSS的病情发展,减少卵巢VEGF的产生,并呈剂量依赖性,证实P可能通过特异性增加卵巢VEGF的表达参与OHSS的发生[5]。Manolopoulos等发现,9例使用HMG或重组FSH(recombinant FSH, rFSH)患者,给予GnRH诱导排卵后发生OHSS者,腹水和血清中E2、P显著升高[6]。另外也有报道,在研究OHSS与E2、P之间的关系中,给予实验动物FSH及黄体生成素(LH)各75单位,共7 d,最后给予2 500单位hCG刺激排卵,与基础水平相比,给药后血E2和P明显升高。

1.3 OHSS与VEGF

1994年,Mcaure等第一次提出VEGF与OHSS发病的相关性,发现OHSS患者腹水中VEGF水平显著升高,VEGF抗血清可以减少70% 的OHSS腹水形成。Wang等研究也发现,hCG通过上调卵巢颗粒细胞VEGF mRNA,对于OHSS的发生起重要作用[7]。动物研究证实,VEGF mRNA于LH峰值后表达增加,VEGF mRNA与hCG呈时间剂量依赖关系,血、腹水、卵泡液中VEGF与OHSS显著相关,发生严重OHSS者腹水中VEGF是血管高渗透的主要媒介。也有研究发现,OHSS组取卵日的血清和卵泡液VEGF水平均明显高于非OHSS者,注射hCG后36 h,卵泡液中的浓度约为腹水中的100倍,提示VEGF参与OHSS的发生。Albert等选择人肺微血管内皮细胞(HUMECL)作为OHSS的体外模型,当HUMECL与高剂量的E2一起培养时,VEGF、IL6、IL1未见明显改变。然而,当hCG作用于HUMECL,可引起VEGF的急剧释放和IL6的显著增加,同时导致VEGG受体表达增加,从而引起血管通透性增加,抗人VEGF抗体可逆转上述变化[8]。Soares等提出,用LH或GnRH类似物诱导排卵可防止VEGF过度表达,减少OHSS的发生率[9]。
   
目前较一致的看法是,血清VEGF水平可预测OHSS发生。对423位进行IVF治疗或IVF/卵母细胞单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)的患者分别测定hCG注射日、取卵日、移植日的血清VEGF,发生OHSS的患者,在hCG注射日和移植日的血清游离VEGF显著升高。福建医科大学学报  2009年9月  第43卷第5期陈小莉等:来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

2  LE调节OHSS的可能机制

LE的促排卵机制目前尚不清楚,可能通过中枢和外周机制来实现。中枢性:通过抑制芳香化酶活性,阻碍雄激素向雌激素的转化,降低机体内雌激素水平,从而解除雌激素对下丘脑/垂体的负反馈抑制,促性腺激素分泌增加,促进卵泡的发育和排卵;外周性:通过抑制芳香化酶活性,在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化,导致卵巢内雄激素短暂蓄积,从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性。研究发现,LE可明显降低OHSS的发生,推测可能与以下几点有关:

2.1  LE通过降低雌激素水平影响OHSS的发生

在IVF或ICSI周期中,取卵后于黄体期给予LE 2.5 mg研究其对黄体功能的影响,发现LE减少E2水平,使LH峰快速回复,有利于防止OHSS[10]。Fatemi等也报道,黄体期给予LE 5 mg,与安慰剂组相比,hCG注射后的第4,7,10天,E2明显降低[11]。Bayar等对46位因男方不育或不明原因不孕的妇女给予LE或CC,两组hCG注射日雌激素水平分别是191.5 pmol/L与476.0 pmol/L,差异有显著性意义[1213]。Topipat等也有相同报道[14]。Gregoriou等对CC联合宫内人工授精(intrauterine insemination IUI)失败者,采用LE联合IUI或FSH联合IUI方案,结果发现,LE组hCG注射日E2水平明显降低,OHSS风险也较低[1516]。另外有报道,IUI中,LE联合rFSH组的E2峰明显低于CC联合rFSH组(914±187 pg/mL;1 207±309 pg/mL)。Sh等也做了相同研究,结果同前[17]。Mitwally等对不明原因不孕及FSH促排卵低反应者进行研究,IUI周期中对比单用FSH与联合使用LE组,结果发现,后者所需FSH量显著下降,成熟卵泡数和临床妊娠率增加,每成熟卵泡的平均血E2水平明显降低[1819]。Requena等也发现,LE可减少癌症治疗中有妊娠要求者的E2水平,对乳腺癌患者,用促性腺激素加上LE(5 mg/d)促排卵,可明显降低E2水平,且不影响卵母细胞的质量、受孕率及所获的胚胎数目[20]。

2.2 LE通过调节孕激素水平减少OHSS的发生

Steirteghem等发现,对15位接受IUI治疗者给予LE 2.5 mg/d和CC 100 mg/d,结果显示,月经第9,13,15天及IUI治疗后第3,6天LE组血E2明显降低,LH峰日血E2与P明显降低,卵泡数减少[21]。Badawy等的研究发现,对438个多囊卵巢综合征(PCOS)患者(1 063个排卵周期)随机给予LE和CC促排卵,结果同前[22]。在研究LE与CC 对小鼠子宫内膜容受性和激素水平的影响中发现,LE组模型E2、P明显低于CC组。另有报道,采用LE 0.1,0.5,1 mg·kg-1·d-1,连续灌胃21 d建立PCOS大鼠模型,模型组血E2、P明显降低,并与LE呈剂量依赖性。

2.3  LE通过调节VEGF的水平影响OHSS的发生

LE在促排卵应用及动物实验中,与血清、卵泡液中的VEGF的关系鲜见报道。Robb等研究发现,在狒狒的早期妊娠阶段,LE抑制E2可减少胎盘滋养层VEGF的表达[23]。Bottini等发现,单用LE及加上环磷酰胺对早期乳癌患者进行治疗6月,对比治疗前与治疗后残余组织中的VEGF,发现2种方案均可明显降低VEGF的表达[24]。另有报道,高浓度的三苯氧胺、LE等可抑制VEGFA基因转录。Ludwig等对重度OHSS患者的血细胞比容、血hCG、血E2、血VEGF进行分析后发现,血E2与血VEGF呈统计学相关[25]。研究表明,月经周期优势卵泡和黄体VEGF与血清E2、P呈正相关。如上所述,推测LE可能通过降低E2减少VEGF的分泌而降低OHSS的发生率。LE促排卵作用与VEGF的关系还有待临床及实验的进一步研究。

3  LE应用于PCOS患者的临床观察

3.1  PCOS是发生OHSS的高危因素

PCOS临床表现以月经稀发的慢性或持续无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样变为特征。由于PCOS或PCO者对促性腺激素敏感,促排卵过程中卵泡数量较多,雌激素水平明显增高,使发生OHSS和多胎妊娠的危险性明显增加。Tummon等对相关数据分析后发现,PCO与OHSS有明显的相关关系,辅助生殖技术前发现PCO者,采取缜密的措施使治疗更加平稳显得尤其重要[26]。PCO/PCOS者IVF周期中无论是否发生OHSS均维持高水平的E2值,卵泡液VEGF在OHSS患者及PCO/PCOS者均升高。该研究也发现,PCO/PCOS者发生OHSS的危险增加。2002年,Agrawal等将黄体颗粒细胞与FSH、LH、hCG共同培养,PCO或PCOS者黄体颗粒细胞释放的VEGF均高于正常组,而最终发展为OHSS者黄体颗粒细胞释放的VEGF高于非OHSS者。同时也提出,PCO的妇女的血VEGF较正常组高,卵巢基质血流较丰富,其观点与免疫组织化学法发现的卵巢多囊变基质中VEGF表达增加一致[27]。近年来国内外的研究发现,某些卵巢局部调节因子的紊乱是PCOS发病的一个重要环节,白血病抑制因子和VEGF就是两种重要的卵巢局部调节因子,这两种因子的异常表达可能与PCOS的发病密切相关。

3.2  LE对于PCOS患者的适用性

近来,有些学者提出,对于PCOS采用芳香化酶抑制剂模拟CC的作用,其目的在于提高排卵率和妊娠率,同时减少多胎妊娠率及OHSS的发生率。对1 387位CC促排卵失败的PCOS患者中,LE、CC/rFSH、rFSH三组的排卵率分别为79.30%,56.95%和89.89%;妊娠率分别为23.39%,14.35%和17.92%。LE组排卵率、妊娠率均较高。当基础雌激素>60 pg/mL时,LE促排卵更有效[28]。对106位PCOS患者随机给予LE 2.5 mg或CC 100 mg,结果LE组观察到较高的排卵率和妊娠率,有可能成为PCOS不孕患者的一线用药。Bayar等对74位PCOS不孕患者进行观察,hCG注射日E2水平相差悬殊,LE与CC组分别是189 pg/mL和386 pg/mL,前者可获得较高的排卵率与妊娠率[29]。Mitwally的一项随机研究显示,与单用FSH相比,LE联合FSH可减少PCOS患者的FSH用量,提高卵巢对FSH的反应性,获得较高的妊娠率,减少OHSS发生率。
   
芳香化酶抑制剂——LE在生殖领域中的研究已取得一定的进展,特别是在促排卵治疗中的地位日益突出,已被证实能抑制雌激素合成,具有类似CC的促排卵作用,且能减少OHSS和多胎发生的危险,对子宫内膜的影响相对较小,无反应放弃率明显低于CC。因此,LE可作为PCOS患者促排卵的另一种选择,特别是CC无反应、子宫内膜薄和曾经发生过OHSS的患者。

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