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来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

2010-06-12 18:44:31 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：92 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种常见的医源性疾病，常发生于控制性超排卵患者。随着辅助生殖技术的开展，促排卵药物的使用越来越普遍，如克罗米酚(clomiphene,CC)、尿促性腺激素(human menopausal gona ...

关键字：卵巢过度刺激综合征；芳香酶抑制剂；三唑类

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种常见的医源性疾病，常发生于控制性超排卵患者。随着辅助生殖技术的开展，促排卵药物的使用越来越普遍，如克罗米酚(clomiphene,CC)、尿促性腺激素(human menopausal gonadotrophin,HMG)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)、纯卵泡刺激素(pure follicle-stimulating homrmone,pure FSH)、促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）等，OHSS的发生率呈上升趋势。芳香化酶是雌激素合成的限速酶，来曲唑(letrozole,LE)是一种口服的非甾体类第三代芳香化酶抑制药，半衰期短（48 h），不占据雌激素受体，多诱导单个卵泡发育，且没有外周抗雌激素的作用。LE导致OHSS的发生罕见报道，主要与其对雌激素、孕激素、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等方面的影响有关，现就LE与OHSS发生之间的关系做一综述。

1 OHSS与雌激素、孕激素、VEGF

OHSS是随着辅助生殖技术的开展，广泛使用超促排卵药物而出现的一类严重的医源性并发症。OHSS以多卵泡的发育、血雌二醇(estradiol，E2)水平升高和卵巢增大为特点，严重者可出现肾功能衰竭和血管栓塞，甚至危及生命。OHSS的发生率约为0.5%～5%，发病机制不明，可能是由于过多的外源促性腺激素使卵巢合成过多的雌激素、前列腺素，并激活了卵巢肾素血管紧张素系统，也与VEGF、白细胞介素家族(IL2, IL6, IL8, IL10, IL18)、细胞黏附分子、一氧化氮、血管性血友病因子、组胺、催乳素等有关[1]。

1.1 OHSS与雌激素

多数学者认为，OHSS与hCG注射前的雌激素水平直接相关，雌激素水平越高，发生OHSS的可能性越大。Gustofson等对47位E2水平明显升高的OHSS高危患者使用醋酸加尼瑞克(GnRH拮抗剂)，E2水平明显下降，OHSS发生率降低，并获得68.1%的妊娠率[1]。也有研究发现，hCG注射日血E2水平超过6 000 pg/mL,卵泡数>30个者,都是辅助生殖技术中发生重度OHSS的高危因素。Babyof等对28例多囊卵巢(polycystic ovary，PCO)患者行体外授精(in vitro fertilisation,IVF)治疗，应用FSH和GnRH拮抗剂促排卵，最后促卵泡成熟随机的分成两组，一组应用短效GnRH 激动剂(GnRHa)，另一组应用hCG.GnRHa组的抑制素A、E2和孕酮(progesterone,P)显著低于hCG组，以胚胎移植日最为明显，该组均未发生OHSS，而hCG组有4例发生严重的OHSS。从而推断，用GnRHa代替hCG促卵泡最后成熟可以显著降低黄体期抑制素A、E2和P，预防OHSS的发生[2]。

注射hCG日E2浓度是判断OHSS高危病例的常用指标之一。Aboulghar等研究发现，随着E2水平的升高，发生OHSS的风险也增加，监测E2可有效预防OHSS[3]。在控制性超促排卵中，对有OHSS高危因素的患者，当血清E2值升高时停止注射促性腺激素，继续使用GnRH类似物，直至血清E2降至安全范围时再注射hCG可降低E2,降低OHSS的发生率[4]。未发生OHSS者E2水平在注射hCG后不再继续增加，而OHSS者在注射hCG后E2仍继续显著增加，说明连续监测E2对OHSS的预测有一定作用。

1.2 OHSS与孕激素

Ohba等通过建立OHSS大鼠模型，证实P可导致毛细血管渗透性增加、卵巢增大，与OHSS的病理生理过程有关。抗孕激素美服培酮(Mifepristone, RU486)干预后，能减缓OHSS的病情发展，减少卵巢VEGF的产生，并呈剂量依赖性，证实P可能通过特异性增加卵巢VEGF的表达参与OHSS的发生[5]。Manolopoulos等发现，9例使用HMG或重组FSH(recombinant FSH, rFSH)患者，给予GnRH诱导排卵后发生OHSS者，腹水和血清中E2、P显著升高[6]。另外也有报道，在研究OHSS与E2、P之间的关系中，给予实验动物FSH及黄体生成素（LH）各75单位，共7 d，最后给予2 500单位hCG刺激排卵，与基础水平相比，给药后血E2和P明显升高。

1.3 OHSS与VEGF

1994年，Mcaure等第一次提出VEGF与OHSS发病的相关性，发现OHSS患者腹水中VEGF水平显著升高，VEGF抗血清可以减少70% 的OHSS腹水形成。Wang等研究也发现，hCG通过上调卵巢颗粒细胞VEGF mRNA，对于OHSS的发生起重要作用[7]。动物研究证实，VEGF mRNA于LH峰值后表达增加，VEGF mRNA与hCG呈时间剂量依赖关系，血、腹水、卵泡液中VEGF与OHSS显著相关，发生严重OHSS者腹水中VEGF是血管高渗透的主要媒介。也有研究发现，OHSS组取卵日的血清和卵泡液VEGF水平均明显高于非OHSS者，注射hCG后36 h，卵泡液中的浓度约为腹水中的100倍，提示VEGF参与OHSS的发生。Albert等选择人肺微血管内皮细胞(HUMECL)作为OHSS的体外模型，当HUMECL与高剂量的E2一起培养时，VEGF、IL6、IL1未见明显改变。然而，当hCG作用于HUMECL，可引起VEGF的急剧释放和IL6的显著增加，同时导致VEGG受体表达增加，从而引起血管通透性增加，抗人VEGF抗体可逆转上述变化[8]。Soares等提出，用LH或GnRH类似物诱导排卵可防止VEGF过度表达，减少OHSS的发生率[9]。

目前较一致的看法是，血清VEGF水平可预测OHSS发生。对423位进行IVF治疗或IVF/卵母细胞单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)的患者分别测定hCG注射日、取卵日、移植日的血清VEGF，发生OHSS的患者，在hCG注射日和移植日的血清游离VEGF显著升高。福建医科大学学报 2009年9月第43卷第5期陈小莉等：来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

2 LE调节OHSS的可能机制

LE的促排卵机制目前尚不清楚，可能通过中枢和外周机制来实现。中枢性：通过抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵；外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性。研究发现，LE可明显降低OHSS的发生，推测可能与以下几点有关：

2.1 LE通过降低雌激素水平影响OHSS的发生

在IVF或ICSI周期中，取卵后于黄体期给予LE 2.5 mg研究其对黄体功能的影响，发现LE减少E2水平,使LH峰快速回复，有利于防止OHSS[10]。Fatemi等也报道,黄体期给予LE 5 mg，与安慰剂组相比，hCG注射后的第4，7，10天，E2明显降低[11]。Bayar等对46位因男方不育或不明原因不孕的妇女给予LE或CC，两组hCG注射日雌激素水平分别是191.5 pmol/L与476.0 pmol/L，差异有显著性意义[1213]。Topipat等也有相同报道[14]。Gregoriou等对CC联合宫内人工授精(intrauterine insemination IUI)失败者，采用LE联合IUI或FSH联合IUI方案，结果发现，LE组hCG注射日E2水平明显降低，OHSS风险也较低[1516]。另外有报道，IUI中，LE联合rFSH组的E2峰明显低于CC联合rFSH组(914±187 pg/mL；1 207±309 pg/mL)。Sh等也做了相同研究，结果同前[17]。Mitwally等对不明原因不孕及FSH促排卵低反应者进行研究，IUI周期中对比单用FSH与联合使用LE组，结果发现，后者所需FSH量显著下降，成熟卵泡数和临床妊娠率增加，每成熟卵泡的平均血E2水平明显降低[1819]。Requena等也发现，LE可减少癌症治疗中有妊娠要求者的E2水平，对乳腺癌患者，用促性腺激素加上LE(5 mg/d)促排卵，可明显降低E2水平，且不影响卵母细胞的质量、受孕率及所获的胚胎数目[20]。

2.2 LE通过调节孕激素水平减少OHSS的发生

Steirteghem等发现，对15位接受IUI治疗者给予LE 2.5 mg/d和CC 100 mg/d，结果显示，月经第9，13，15天及IUI治疗后第3，6天LE组血E2明显降低，LH峰日血E2与P明显降低，卵泡数减少[21]。Badawy等的研究发现，对438个多囊卵巢综合征(PCOS)患者(1 063个排卵周期)随机给予LE和CC促排卵，结果同前[22]。在研究LE与CC 对小鼠子宫内膜容受性和激素水平的影响中发现，LE组模型E2、P明显低于CC组。另有报道，采用LE 0.1,0.5,1 mg·kg-1·d-1,连续灌胃21 d建立PCOS大鼠模型，模型组血E2、P明显降低，并与LE呈剂量依赖性。

2.3 LE通过调节VEGF的水平影响OHSS的发生

LE在促排卵应用及动物实验中,与血清、卵泡液中的VEGF的关系鲜见报道。Robb等研究发现，在狒狒的早期妊娠阶段，LE抑制E2可减少胎盘滋养层VEGF的表达[23]。Bottini等发现,单用LE及加上环磷酰胺对早期乳癌患者进行治疗6月，对比治疗前与治疗后残余组织中的VEGF，发现2种方案均可明显降低VEGF的表达[24]。另有报道，高浓度的三苯氧胺、LE等可抑制VEGFA基因转录。Ludwig等对重度OHSS患者的血细胞比容、血hCG、血E2、血VEGF进行分析后发现，血E2与血VEGF呈统计学相关[25]。研究表明,月经周期优势卵泡和黄体VEGF与血清E2、P呈正相关。如上所述，推测LE可能通过降低E2减少VEGF的分泌而降低OHSS的发生率。LE促排卵作用与VEGF的关系还有待临床及实验的进一步研究。

3 LE应用于PCOS患者的临床观察

3.1 PCOS是发生OHSS的高危因素

PCOS临床表现以月经稀发的慢性或持续无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样变为特征。由于PCOS或PCO者对促性腺激素敏感，促排卵过程中卵泡数量较多，雌激素水平明显增高，使发生OHSS和多胎妊娠的危险性明显增加。Tummon等对相关数据分析后发现，PCO与OHSS有明显的相关关系，辅助生殖技术前发现PCO者，采取缜密的措施使治疗更加平稳显得尤其重要[26]。PCO/PCOS者IVF周期中无论是否发生OHSS均维持高水平的E2值，卵泡液VEGF在OHSS患者及PCO/PCOS者均升高。该研究也发现，PCO/PCOS者发生OHSS的危险增加。2002年，Agrawal等将黄体颗粒细胞与FSH、LH、hCG共同培养，PCO或PCOS者黄体颗粒细胞释放的VEGF均高于正常组，而最终发展为OHSS者黄体颗粒细胞释放的VEGF高于非OHSS者。同时也提出，PCO的妇女的血VEGF较正常组高，卵巢基质血流较丰富，其观点与免疫组织化学法发现的卵巢多囊变基质中VEGF表达增加一致[27]。近年来国内外的研究发现，某些卵巢局部调节因子的紊乱是PCOS发病的一个重要环节，白血病抑制因子和VEGF就是两种重要的卵巢局部调节因子，这两种因子的异常表达可能与PCOS的发病密切相关。

3.2 LE对于PCOS患者的适用性

近来，有些学者提出，对于PCOS采用芳香化酶抑制剂模拟CC的作用，其目的在于提高排卵率和妊娠率,同时减少多胎妊娠率及OHSS的发生率。对1 387位CC促排卵失败的PCOS患者中，LE、CC/rFSH、rFSH三组的排卵率分别为79.30%，56.95%和89.89%；妊娠率分别为23.39%，14.35%和17.92%。LE组排卵率、妊娠率均较高。当基础雌激素>60 pg/mL时，LE促排卵更有效[28]。对106位PCOS患者随机给予LE 2.5 mg或CC 100 mg，结果LE组观察到较高的排卵率和妊娠率，有可能成为PCOS不孕患者的一线用药。Bayar等对74位PCOS不孕患者进行观察，hCG注射日E2水平相差悬殊，LE与CC组分别是189 pg/mL和386 pg/mL，前者可获得较高的排卵率与妊娠率[29]。Mitwally的一项随机研究显示，与单用FSH相比，LE联合FSH可减少PCOS患者的FSH用量，提高卵巢对FSH的反应性，获得较高的妊娠率，减少OHSS发生率。

芳香化酶抑制剂——LE在生殖领域中的研究已取得一定的进展，特别是在促排卵治疗中的地位日益突出，已被证实能抑制雌激素合成，具有类似CC的促排卵作用，且能减少OHSS和多胎发生的危险，对子宫内膜的影响相对较小，无反应放弃率明显低于CC。因此，LE可作为PCOS患者促排卵的另一种选择，特别是CC无反应、子宫内膜薄和曾经发生过OHSS的患者。

【参考文献】
[1] Gustofson R L,Larsen F W,Bush M R, et al. Treatment with gonadotropinreleasing hormone (GnRH) antagonists in women suppressed with GnRH agonist may avoid cycle cancellation in patients at risk for ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Fertil Steril, 2006,85(1):251254.

[2] Babayof R,Margalioth E J,Huleihel M, et al. Serum inhibin A, VEGF and TNFalpha levels after triggering oocyte maturation with GnRH agonist compared with HCG in women with polycystic ovaries undergoing IVF treatment: a prospective randomized trial[J]. Hum Reprod, 2006,21(5):12601265.

[3] Aboulghar M. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS[J]. Hum Reprod, 2003,18(6):11401141.

[4] Kovacs P,Matyas S,Kaali S G. Effect of coasting on cycle outcome during in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles in hyperresponders[J]. Fertil Steril, 2006,85(4):913917.

[5] Ohba T,Ujioka T,Ishikawa K, et al. Ovarian hyperstimulation syndromemodel rats; the manifestation and clinical implication[J]. Mol Cell Endocrinol, 2003,202(12):4752.

[6] Manolopoulos K,Lang U,Gips H, et al. Elevated interleukin10 and sex steroid levels in peritoneal fluid of patients with ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2001,99(2):226231.

[7] Wang T H,Horng S G,Chang C L, et al. Human chorionic gonadotropininduced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with upregulation of vascular endothelial growth factor[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(7):33003308.

[8] Albert C,Garrido N,Mercader A, et al. The role of endothelial cells in the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Mol Hum Reprod, 2002,8(5):409418.

[9] Soares S R,Gomez R,Simon C, et al. Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Hum Reprod Update, 2008,14(4):321333.

[10] GarciaVelasco J A,Quea G,Piro M, et al. Letrozole administration during the luteal phase after ovarian stimulation impacts corpus luteum function: a randomized, placebocontrolled trial[J]. Fertil Steril, 2009,92(1):222225.

[11] Fatemi H M,PopovicTodorovic B,Donoso P, et al. Luteal phase oestradiol suppression by letrozole: a pilot study in oocyte donors.[J]. Reprod Biomed Online, 2008,17(3):307311.

[12] Fisher S A, Reid R L, Van Vugt D A, et al. A randomized doubleblind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women.[J]. Fertil Steril,2002,78(2):280285.

[13] Bayar U,Tanriverdi H A,Barut A, et al. Letrozole vs clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility[J]. Fertil Steril, 2006,85(4):10451048.

[14] Topipat C,Choktanasiri W,Jultanmas R, et al. A comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on superovulation in Asian women with normal ovulatory cycles[J]. Gynecol Endocrinol, 2008,24(3):145150.

[15] Gregoriou O,Vlahos N F,Konidaris S, et al. Randomized controlled trial comparing superovulation with letrozole versus recombinant folliclestimulating hormone combined with intrauterine insemination for couples with unexplained infertility who had failed clomiphene citrate stimulation and intrauterine insemination[J]. Fertil Steril, 2008,90(3):678683.

[16] Requena A,Herrero J,Landeras J, et al. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and metaanalysis[J]. Hum Reprod Update, 2008,14(6):571582.

[17] Sh T N E,Abediasl Z,Rashidi B H, et al. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphen citrate gonadotropins in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective, simply randomized, clinical trial[J]. J Assist Reprod Genet, 2008,25(5):187190.

[18] Mitwally M F,Casper R F. Aromatase inhibition improves ovarian response to folliclestimulating hormone in poor responders.[J]. Fertil Steril, 2002,77(4):776780.

[19] Bedaiwy M A,Shokry M,Mousa N, et al. Letrozole cotreatment in infertile women 40 years old and older receiving controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination[J]. Fertil Steril, 2009,91(6):25012507.

[20] Requena A,Herrero J,Landeras J, et al. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and metaanalysis[J]. Hum Reprod Update, 2008,14(6):571582.

[21] Fatemi H M,Kolibianakis E,Tournaye H, et al. Clomiphene citrate versus letrozole for ovarian stimulation: a pilot study[J]. Reprod Biomed Online, 2003,7(5):543546.

[22] Badawy A,Abdel A I,Abulatta M. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial[J]. Fertil Steril, 2007.

[23] Robb V A,Pepe G J,Albrecht E D. Placental villous vascular endothelial growth factor expression and vascularization after estrogen suppression during the last twothirds of baboon pregnancy[J]. Endocrine, 2007,31(3):260267.

[24] Bottini A,Generali D,Brizzi M P, et al. Randomized phase II trial of letrozole and letrozole plus lowdose metronomic oral cyclophosphamide as primary systemic treatment in elderly breast cancer patients[J]. J Clin Oncol, 2006,24(22):36233628.

[25] Ludwig M,Bauer O,Lopens A, et al. Serum concentration of vascular endothelial growth factor cannot predict the course of severe ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Hum Reprod, 1998,13(1):3032.

[26] Tummon I,GavrilovaJordan L,Allemand M C, et al. Polycystic ovaries and ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2005,84(7):611616.

[27] Agrawal R,Jacobs H,Payne N, et al. Concentration of vascular endothelial growth factor released by cultured human luteinized granulosa cells is higher in women with polycystic ovaries than in women with normal ovaries[J]. Fertil Steril, 2002,78(6):11641169.

[28] Ganesh A,Goswami S K,Chattopadhyay R, et al. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphenegonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial[J]. J Assist Reprod Genet, 2009,26(1):1924.

[29] Bayar U, Basaran M, Kiran S, et al. Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial[J]. Fertil Steril, 2006,86(5):14471451.

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