2009年6月20日，美国继续教育学院（AACME）授权进行的“胆汁淤积基础研究及临床治疗新进展”研讨会在北京举行，会议吸引了来自全国各地的200余名肝病医师参加。印度新德里Pushpawati Singhania 研究所拉凯什·坦登（Rakesh Tandon）教授作了有关胆汁淤积症发病机制和腺苷蛋氨酸（思美泰）治疗肝内胆汁淤积及抑郁症最新进展的报告。会议期间，国内外专家的交流非常热烈。在本版，我们对部分内容进行重点介绍。

    腺苷蛋氨酸可有效治疗各种原因所致的肝内胆汁淤积

    腺苷蛋氨酸是肝内胆汁淤积的有效治疗药物，其作用机制有两个：一转甲基作用，可改善细胞膜流动性，增强膜蛋白的转运，改善膜信号转导；二转硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。

    腺苷蛋氨酸可有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STB、ALP水平

    对于病毒性肝炎及慢性肝病患者的肝内胆汁淤积，腺苷蛋氨酸可快速降低患者血清总胆红素（STB）及碱性磷酸酶（ALP）水平。

    意大利学者曼齐洛（Manzillo）等在一项多中心随机双盲安慰剂对照研究中，观察腺苷蛋氨酸治疗急性肝炎或慢性肝病患者胆汁淤积的疗效。

    420例患者入选，治疗方案为：所有患者在前2周均接受腺苷蛋氨酸800 mg/d静脉滴注治疗，随后部分慢性肝病患者被随机分为2组，一组继续接受腺苷蛋氨酸片剂口服治疗，剂量为1600 mg/d（早800 mg, 中、晚均为400 mg），另一组接受安慰剂治疗，疗程为8周。

    结果显示，前2周的静脉滴注治疗期间，患者血清STB显著下降（P<0.01），ALP虽也下降，但无统计学意义。在后8周，继续接受腺苷蛋氨酸片剂口服治疗患者血清STB和ALP水平继续下降（P<0.01），而转为安慰剂治疗患者的血清STB和ALP水平则均回升（图1）。

    意大利学者弗雷扎（Frezza）等还在一项随机双盲安慰剂对照研究中，证实口服腺苷蛋氨酸可快速有效降低慢性肝病胆汁淤积患者血清STB、ALP水平，改善瘙痒等临床症状。

    该研究纳入220例慢性肝病胆汁淤积患者，患者被随机分为口服腺苷蛋氨酸（1600 mg/d）组和安慰剂组，治疗2周。结果显示，治疗组患者血清STB和ALP迅速显著下降，59%的患者治疗有效（STB较基线下降50%），而安慰剂组为31%。腺苷蛋氨酸组患者的瘙痒、疲劳、不适等临床症状显著改善。

    腺苷蛋氨酸治疗可显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积患者的生存期

    西班牙学者的一项随机双盲对照研究纳入123例酒精性肝硬化患者，其中84%的患者有组织学结果。Child评分为A、B和C级的患者分别有75例、40例和8例。腺苷蛋氨酸（400 mg, tid，口服）组62例，安慰剂组61例，治疗2年。

    结果显示，治疗结束时，腺苷蛋氨酸组和安慰剂组的总死亡或需要肝移植的患者比例分别为16%和30%（P=0.077）。如果将Child C级的患者从分析中剔除后再进行亚组分析，两组的总死亡或需要肝移植的患者比例差异显著，分别为12%和29%（P=0.025），两组的生存曲线（定义为死亡或肝移植的时间）也差异显著（P=0.046，图2）。

    该研究表明，长期应用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延迟肝移植时间，尤其是对非晚期酒精性肝硬化患者。

    腺苷蛋氨酸治疗抑郁

    慢性病毒性肝炎及肝硬化患者常伴有抑郁等负性情绪出现，抑郁还是干扰素治疗慢性丙肝较为常见的不良反应之一。目前常用的抗抑郁药可通过肝脏代谢，这些药物因肝毒性而限制了其在肝病患者中的应用。腺苷蛋氨酸被证实具有抗抑郁作用。

    腺苷蛋氨酸抗抑郁作用机制

     腺苷蛋氨酸可与叶酸耦联，共同参与中枢神经递质的合成。转甲基作用在脑组织和细胞的生理活动中起重要作用，腺苷蛋氨酸作为甲基供体，可影响各种神经递质的合成与代谢。

    腺苷蛋氨酸抗抑郁的临床证据

  多项临床研究证实了腺苷蛋氨酸的抗抑郁作用。

    2009年3月，一项有关腺苷蛋氨酸治疗抑郁、骨关节炎及肝病的荟萃分析研究发表，该研究纳入2000年期间MEDLINE等25个数据库中有关腺苷蛋氨酸治疗的研究，共有28项有关腺苷蛋氨酸治疗抑郁的研究符合入选条件。

    结果显示，与安慰剂治疗相比，腺苷蛋氨酸治疗3周，患者的汉密尔顿抑郁评分量表评分下降6分，该下降不仅具有统计学意义，也具有临床意义。

    问与答

    华西医大学者：在临床上，我应用腺苷蛋氨酸的感觉是，该药有时起效较慢，为什么？该药是否呈剂量依赖性？是否可通过加大剂量来提高疗效？腺苷蛋氨酸治疗哪些胆汁淤积疗效好？

    Tandon教授：腺苷蛋氨酸是有效治疗肝内胆汁淤积的药物，具有起效快的特点，如果在临床上起效较慢，可能与患者疾病严重程度、选用药物的剂量和剂型等因素有关。腺苷蛋氨酸可通过联合用药和加大剂量来提高疗效。

    腺苷蛋氨酸治疗适应证，我的经验是，对于妊娠期肝内胆汁淤积和酒精性肝病胆汁淤积，腺苷蛋氨酸疗效非常好。对于其他原因引起的肝内胆汁淤积，也可尝试应用腺苷蛋氨酸治疗。

    腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积的疗效是肯定的。我们曾给数例肝硬化和重症肝炎患者（肝功能差）应用该药治疗胆汁淤积，发现疗效相对较差，且用药后患者发生肝性脑病。请问这种脑病的发生机制是什么？

    Tandon教授：终末期肝病患者很容易发生各种类型的并发症，包括肝性脑病，这与应用腺苷蛋氨酸无关（腺苷蛋氨酸本身并无导致脑病的作用）。这类患者对各种治疗手段的反应均很差，包括对腺苷蛋氨酸治疗的反应。

    Tandon教授：在中国，临床上引起肝内胆汁淤积最常见的原因是什么？

    华西医大学者：我院临床上的胆汁淤积症是以药物因素所致的最常见。部分乙肝患者也可表现出淤胆症状。我们发现肝内胆汁淤积症患者血清STB水平可以很高，我所见到的血清STB最高达1200 μmol/L，我们未对该患者行人工肝治疗，在3～4周的腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸联合治疗后，患者血清STB水平降至100 μmol/L以下，出院。

    肝内淤积还有一部分是由自身免疫性肝病引起。但总体上，临床上以药物性肝损伤的胆汁淤积多见，特别是一些中药，可引起肝脏损害。

    新疆医科大学学者：20多年前，新疆发生过戊肝流行，淤胆患者很多。请问对于妊娠、尤其是妊娠晚期戊肝妇女，腺苷蛋氨酸安全性如何？为什么戊肝引起的胆汁淤积较甲肝和乙肝多？

    Tandon教授：无论是正常人还是妊娠女性，1600 mg的腺苷蛋氨酸都是安全的。戊肝胆汁淤积较多见是由戊肝病毒特性所决定的，该病毒被分泌到胆汁中，对胆道损伤较大，所以戊肝患者胆汁淤积较多。

    　　图1 接受腺苷蛋氨酸序贯治疗患者血清STB和ALP水平持续下降

    　　图2 腺苷蛋氨酸显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积患者生存期，减少肝移植

    总结

    腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积的有效药物，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各种原因引起的肝细胞破坏、胆道破坏所致的肝内胆汁淤积，对妊娠期肝内胆汁淤积也有一定作用。

    腺苷蛋氨酸治疗可改善神经细胞膜流动性，增加脑脊液中叶酸含量，对单胺能神经递质有促进合成作用，从而具有抗抑郁作用，临床研究证实其可缓解抑郁症患者的抑郁症状。