腺苷蛋氨酸（思美泰）在临床上广泛用于肝硬化前后肝内胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。近年来大量的研究发现,腺苷蛋氨酸对肝细胞具有多重保护机制,包括解毒,抗氧自由基、抗炎症介质和细胞因子,增加膜流动性,保护细胞骨架,提高Na+-K+ATP酶活性等。这些机制的发现使腺苷蛋氨酸与其他传统保肝退黄药物相比更具优势,应用也更广泛。
    本文将详细介绍近年来腺苷蛋氨酸临床应用的研究进展。

    1 肝内胆汁淤积病因及对全身多器官的影响

    肝内胆汁淤积由多种原因导致,包括各类慢性肝病、药物、外科手术、休克、全身感染、妊娠等。一项欧洲多中心研究结果显示,在各类慢性肝病中,肝内胆汁淤积发病率从高到低依次为原发性硬化性胆管炎(67%)、自身免疫性肝炎(55%)、原发性胆汁性肝硬化(54%)、药物相关性肝炎(53%)、肝硬化(43%)和酒精性肝炎(35%)(图1)。

    近年来的研究表明,肝内胆汁淤积可以造成机体多器官损伤,包括心脏、肝脏、肾脏等,除胆红素毒性作用外,内毒素、自由基也参与了对脏器的损伤。

    1.对心脏的影响:动物实验显示,胆汁淤积可抑制左心室功能,减慢心率,降低心脏指数和左室功能指数,同时可增高肺血管阻力及外周血管阻力。由于胆汁淤积时心肌对缺血、缺氧的耐受性降低,因此易发生低血压及心脏骤停。

    2.对肝脏的影响:高胆红素对肝脏的损害主要表现在以下4个方面:
    ①肝细胞线粒体的氧化磷酸化活性明显降低,导致产能障碍。
    ②肝血流量灌注不足,细胞缺血、缺氧影响能量代谢。
    ③枯否细胞的吞噬功能明显受损,对细菌清除能力下降,导致肠道细菌移位和过度繁殖。
    ④内毒素产生增多,内毒素血症发生率高,直接损害肝细胞。

    3.对肾脏的影响:当胆红素及内毒素水平明显升高时,会严重损害肾功能,如果再合并低血压、感染或联合用药即可诱发急性肾功能衰竭,特别是在外科手术患者中更常见。

    4.对免疫功能的影响:胆红素升高时,细菌及内毒素的清除率和网状内皮系统功能下降,自然杀伤细胞(NKC)活性及CD3+ 及CD4+细胞数量减少,同时细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-2水平下降,IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)及前列腺素(PG)E3水平上升。

    综上所述,肝内胆汁淤积的早期诊断和治疗很重要。除了针对病因进行治疗外,早期、快速、持久降低胆红素水平,改善肝细胞功能是治疗的关键。腺苷蛋氨酸基于其独特的作用机制和良好的安全性,被广泛用于肝内胆汁淤积的治疗。

    2 腺苷蛋氨酸对肝脏特殊的多重保护机制

    腺苷蛋氨酸通过转甲基作用生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等,改善细胞膜的流动性,同时通过转硫基作用参与生成谷胱甘肽(GSH),促进肝细胞摄取胆汁酸和分泌胆汁,两方面协同作用共同阻止肝细胞损伤、坏死(图2)。

    1. 腺苷蛋氨酸调节细胞介质、炎症因子对肝细胞的损伤
    Song等的研究表明,腺苷蛋氨酸能调节单核细胞中IL-10的产生。IL-10是一种具有抑制免疫增殖和炎症反应功能的细胞因子,在肝脏内还具有抗纤维化作用。Song等进行的另一项研究结果显示,腺苷蛋氨酸还能增加脂多糖(LPS)刺激后的单核细胞和肝脏枯否细胞内IL-6的合成,而IL-6也是一种具有抗细胞凋亡和抗炎作用的多功能细胞因子。笔者认为,腺苷蛋氨酸对肝脏的抗炎和保护作用部分是通过增强IL-10和IL-6的合成来起效的。Hevia H等的研究发现,腺苷蛋氨酸在多胺合成中的代谢产物——5甲硫腺苷(MTA)对肝细胞的炎症反应同样具有重要的免疫调节作用。在给予外源性MTA后,其通过抑制TNF-α及一氧化氮(NO)的合成表达来刺激IL-10生成,从而使受炎症因子刺激的肝细胞死亡率显著下降。而这些抗炎作用可能是通过多种信号转导途径发挥作用的,包括激活p38分裂素活化蛋白激酶(MAPK)、c-jun磷酸化、κΒα抑制因子下调及κΒ核因子等。

    2.腺苷蛋氨酸抗纤维化作用
    多种机制参与了肝纤维化的形成,包括活性氧簇(ROS)物质、枯否细胞、肿瘤生长因子(TGF)等,它们最终都会激活肝星状细胞(HSC),使细胞外基质增加,肝纤维化形成。既往的研究显示,腺苷蛋氨酸可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,抑制HSC的TGF-?茁1表达,从而有效抑制HSC增殖,对延缓肝脏纤维化具有积极意义(图3)。

    3.腺苷蛋氨酸对肝癌的影响
    动物研究发现,补充腺苷蛋氨酸能预防致癌物诱发的大鼠肝癌。作用机制是腺苷蛋氨酸可诱导肝癌细胞凋亡,通过DNA甲基化下调MAT2A表达,增加肝脏GSH及过氧化物的含量等。

    3 腺苷蛋氨酸临床应用新方向

    1.治疗酒精性肝病
    腺苷蛋氨酸在临床上除广泛用于各种原因引起的肝内胆汁淤积、药物性肝炎外,近年来大量研究发现,腺苷蛋氨酸对酒精性肝病也有较好的疗效。2001年9月在美国召开的腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病专题研讨会上发表的研究结果显示,腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病的作用机制在于其可作为抗氧化剂GSH的前体,修复线粒体中GSH的转运系统,进而降低炎性细胞因子的毒性作用,并增强DNA甲基化(图3)。

    2. 治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)
    ICP是严重影响母婴健康的疾病之一。ICP患者血中胆汁酸升高,引起胎盘血液循环障碍,可导致胎儿窘迫、发育迟缓,并增加早产和剖宫产比率。因此,早期诊断和治疗ICP是改善母婴预后的根本保证。但由于妊娠妇女是一个特殊群体,因此在药物选择上需更加谨慎。大量的临床研究已经证实,腺苷蛋氨酸可显著降低ICP患者血清胆汁酸和胆红素水平,从而减轻妊娠妇女瘙痒症状,减少胎儿窘迫,延长孕周,降低围生期死亡率,最终改善妊娠结局。腺苷蛋氨酸除有轻度的胃肠道反应外,尚未发现有任何不良反应。因此国家食品药品监督管理局(SFDA)批准腺苷蛋氨酸作为妊娠妇女的安全用药。

    3. 治疗其他肝脏疾病
    由于既往的研究证实了腺苷蛋氨酸具有抗纤维化作用,因此临床应用更加广泛,如各类慢性肝病导致的肝纤维化、肝硬化等。此外,腺苷蛋氨酸抗肿瘤作用的初步研究也使其有希望成为肝癌的预防用药。

    总之,腺苷蛋氨酸不仅在胆汁淤积患者中具有良好疗效,而且在其他类型肝脏疾病患者中也具有广阔的使用空间。随着对腺苷蛋氨酸作用机制及治疗研究的不断增多,其在临床中的应用也将更加广泛。