图 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善

　以往人们普遍认为，肝硬化属于不可逆性疾病。近些年，随着新型抗病毒治疗药物的研发与临床应用，其在乙肝肝硬化患者中的重要作用不断被证实。2009年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南在“严重肝病的治疗”部分明确指出，进展期肝硬化患者尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。同时强调，对终末期肝病患者，应立即采用强效、耐药发生率低的核苷类似物进行治疗。对于上述建议，笔者深有同感，现就乙肝肝硬化抗病毒治疗的一些临床体会与临床医师共享。
　针对病因的抗病毒治疗至关重要
　慢性乙肝进展为肝硬化的主要原因是乙肝病毒（HBV）的持续复制，由于乙肝病毒没有很好地被抑制，肝细胞炎症得不到控制，逐渐形成肝纤维化，最终发展成肝硬化。即在肝炎-肝纤维化-肝硬化的过程中，病毒也始终在起作用，所以乙肝肝硬化患者的治疗重点是抗病毒治疗。
　2004年《新英格兰医学杂志》上刊登的一项研究表明，拉米夫定可延缓慢性乙肝肝纤维化和肝硬化的进展，明显减少肝脏失代偿和肝细胞肝癌的发生。由此提示，通过抑制病毒的干预治疗，去除或减轻病毒的作用，可阻止或延缓肝硬化加重或肝癌的进程，患者也可获得较好的生活质量。
　以往在对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗时，由于当时的核苷类似物耐药性较高，病毒易产生耐药变异，导致乙肝复发，甚至引起爆发性肝炎。近几年，一些新的强效、低耐药核苷类似物陆续上市，为乙肝肝硬化患者的治疗带来希望。
　有研究显示，长期持续地抑制HBV DNA可使乙肝肝硬化患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。还有报告显示，经过抗病毒治疗，部分患者肝纤维化可以逆转。恩替卡韦全球注册研究长期随访结果显示，经恩替卡韦治疗达到HBV DNA ＜300 copies/ml的患者中，获得组织学改善的患者比例达到96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分患者比例达到88%（见图），提示组织学改善的获益来自HBV DNA持久抑制。
　笔者临床上采用恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者已经超过50例，其中绝大多数患者HBV DNA水平在2～3个月内降为正常，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，患者的临床症状也明显好转。实践证明，核苷类似物是乙肝肝硬化代偿期或失代偿期患者的良好用药，是针对病因的根本性治疗。
　目前，对乙肝肝硬化抗病毒治疗的观念在感染科医生中已经逐步形成，但是在消化科医生中还有待加强，特别是在一些基层医院，临床医生对患者的治疗还停留在应用一些保肝、护肝药的阶段，但这些只是治标而不治本。笔者认为，应当重点加强乙肝肝硬化抗病毒治疗的宣传与普及，让乙肝肝硬化抗病毒治疗的观念深入人心。
　长期治疗是达到理想终点不可缺的条件
　2009年EASL指南提出，慢性乙型肝炎治疗的终点，首先是将HBV DNA降至尽可能低的水平，且肝脏生化指标复常、组织学改善、临床症状有所改善，这是成功抗病毒治疗第一层次的治疗终点，也是减少病毒对核苷类似物发生耐药的关键。HBV DNA降低到不可测水平后，对于乙肝e抗原（HBeAg）阳性患者，通过抗病毒治疗，达到HBeAg清除或HBeAg血清转换是较为满意的终点，也是一个相对容易达到的治疗终点。对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最为理想的治疗终点是持续的乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴或不伴抗HBs抗体出现，但其实现起来也最为困难，在临床上也比较少见。
　研究显示，HBsAg清除与共价闭合环状DNA（cccDNA）存在一定相关性，清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志，而cccDNA在慢性乙肝复发过程中发挥重要作用。现有的药物，包括核苷类似物和干扰素，均不能直接清除cccDNA，清除cccDNA须依赖机体免疫系统。研究表明，在持续应用抗病毒药物的情况下，机体清除感染cccDNA的肝细胞需14.5年。在这个过程中，抗病毒治疗可阻断cccDNA再循环，降低cccDNA再产生。因此，对乙肝患者的抗病毒治疗应该是长期的。
　目前，关于慢性乙肝的临床研究最长也仅6年左右，尚无更长期的研究结果，且阿德福韦酯治疗慢性乙肝5年仅有48%的患者出现HBeAg血清学转换，没有发生HBeAg血清学转换者仍须继续治疗，部分患者可能不得不接受长期乃至终生治疗。
　各大指南对具体疗程也未达成共识，亚太地区和我国的指南建议，对于HBeAg阴性患者，在达到HBV DNA检测不到和ALT复常后再巩固治疗1年至1年半，才可考虑停药。美国肝病学会(AASLD)2007年指南则推荐，对于HBeAg阴性患者应持续治疗，直至HBsAg消失，甚至HBsAg血清转换才能停药，HBeAg阳性患者的治疗终点为HBeAg血清学转换后6个月，如有复发，则需要再次治疗，这就意味着绝大多数患者须长期用药维持。
　强效、高基因屏障药物是长期治疗的保障
　乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的长期性是肯定的，这就对临床应用的抗病毒药物提出了更高的要求，因为患者一旦发生耐药，如果处理不及时，不仅抵消了抗病毒收益，还会导致患者病情的恶化，甚至发生爆发性肝炎，发生生命危险。应强调的是，包括肝组织学逆转在内的疗效，都应该以强大的抗病毒疗效和低耐药为前提。2009年EASL指南就指出，进展期肝硬化患者适合应用强效低耐药的核苷类似物，即替诺福韦和恩替卡韦。
　目前在中国上市的核苷类似物当中，恩替卡韦耐药发生率最低。2008年亚太肝脏病研究学会（APASL）年会公布的研究显示，恩替卡韦治疗核苷初治患者5年累计的基因耐药率为1.2%，在第5年时，没有新增患者被检测出对恩替卡韦耐药。
　恩替卡韦的低耐药发生率归因于其强效的抗病毒能力和高耐药基因屏障。强效的抗病毒能力可降低耐药是因为：当病毒被强效抑制时，产生病毒突变株的可能性就会缩小。而基因屏障是指抵消或克服抗病毒药物活性的难易程度，主要由发生病毒耐药所需的突变位点数决定。高耐药基因屏障的药物出现病毒耐药的风险较低，而低耐药基因屏障的药物出现耐药的风险较高。病毒对恩替卡韦耐药只有在多个耐药位点同时发生突变的情况下才能发生，而对其他核苷类药物，只要1个耐药位点突变即可导致耐药。恩替卡韦与替比夫定都可快速强效地抑制病毒复制，但从第2年开始，二者的耐药发生率就出现差异，原因就在于它们的基因屏障不同。
　在检测耐药的同时，还应加强对长期抗病毒治疗患者依从性进行监控，应尽量选择副作用低的核苷类药物，以减轻患者服药期间的不良反应。提高患者长期服药的依从性。
　减少患者长期抗病毒治疗的负担
　对乙肝肝硬化抗病毒治疗是针对病因的根本性治疗, 2009年版EASL指南指出,肝硬化患者需要长期治疗，并因应进行仔细监测，以防止耐药和复发。除了必要的监测，还可通过有效的耐药管理，预防耐药的发生。
　进一步建立健全完善医疗保险制度，将一些优秀的乙肝抗病毒药物纳入到医疗保险的范畴内，减轻乙肝患者长期抗病毒导致的经济负担，是有待尽快解决的问题。