α-干扰素在临床上已经广泛应用,是治疗慢性病毒性肝炎的基本药物，但是它的治疗效果受限于蛋白质特性,包括蛋白质的稳定性差、半衰期短及其免疫原性。α-干扰素皮下注射后的血浆半衰期仅为4～8 h，用药后24 h，血中即测不到其浓度，所以按每周3次的通常用法，在治疗期间有很长的时间达不到其生物效应浓度［1］。应用α-干扰素单一疗法的治疗终末病毒应答率只有30%左右，持续病毒应答率仅约10%，增加干扰素剂量或给药次数，持续病毒应答率并未见显著提高，且不良反应的发生率和治疗费用增加，患者对治疗的依从性降低［2］。为克服普通干扰素的这些缺点，人们把干扰素用聚乙二醇修饰，极大地延长了其血浆半衰期（和普通干扰素比较，约延长10倍［3］），可以每周1次注射，有可能增加患者的依从性，并提高疗效。目前,在我国现已批准上市的聚乙二醇化干扰素药物有:罗氏公司的聚乙二醇化干扰素α-2a（PEGIFNα-2a）注射液和先灵葆雅公司的聚乙二醇化干扰素α－2b注射剂两种。前者商品名为派罗欣,由罗氏公司生产,2003年1月24日经中国食品药品监督管理局批准进口,正式成为我国第一个长效干扰素。后者商品名为佩乐能,由先灵葆雅公司进口,2004年5月19日经中国食品药品监督管理局批准进口［4］。现就聚乙二醇化干扰素α-2a在病毒性肝炎治疗中的应用作一综述。 1  聚乙二醇化干扰素的药代动力学特征聚乙二醇干扰素（pegylated interferon）即将α-干扰素与聚乙二醇分子连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大小。分子形状可以是线性的，也可以是分支的。当干扰素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解。另外，体外研究证实，α-干扰素结合的聚乙二醇分子越多，分子量越大，其理化性质越稳定，半衰期越长，但α-干扰素的生物学活性丧失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇干扰素应当是两者的平衡，即在保持干扰素原有的生物活性的基础上，尽量加大聚乙二醇的分子量，延长其半衰期［5］。应用普通干扰素治疗病毒性肝炎,至少需要注射3次/周,常引起血药浓度的较大波动,形成血药浓度的峰、谷值,从而导致药品不良反应增加和病毒水平反跳。聚乙二醇（PEG）是一种安全、无活性、无毒的聚合物，通过聚乙二醇化,将PEG与生物活性蛋白质药物结合,可改善后者的药理学特性,如可减少肾脏与细胞清除,延长药物的半衰期,保护蛋白质药物不被水解,降低其毒性及免疫原性等。将大分子量分支状聚乙二醇多聚物（40kD）与α-2a干扰素结合,制成聚乙二醇化干扰素α-2a（派罗欣）,给药后血药浓度可长时间保持稳定,从而使治疗间期延长为1次/周，故又称之为长效干扰素［6］。动物实验显示,静脉注射聚乙二醇化干扰素α-2a后,在血液中高度聚积,并主要被运输到肝脏,少量分布至肾脏、骨髓和脾脏,即肝脏血药浓度较高,由于肝脏是感染的主要部位,因此其抗病毒活性较高，而普通干扰素和小分子量的线性聚乙二醇化干扰素,最初分布于全身,因此分布容积较大,然后聚集在肾脏并被代谢。聚乙二醇化干扰素α-2a主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢,同时也可在血液和其他器官中代谢,其代谢产物通过肾脏从尿液中排出,或从胆道随粪便排泄;而普通干扰素主要由肾脏代谢，聚乙二醇化干扰素α-2a分子量大且具有分支结构,因此肾脏清除减少,延长了其在肝脏中的聚集时间，提示其针对肝脏的抗病毒作用更为有效,其消除相半衰期为77 h（70～90 h）［7］。 2  临床应用 2.1  聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎 2.1.1  聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg（+）慢性乙肝  Graham Cooksley［8］等研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg阳性方面疗效优于普通干扰素（Roferon）。194名HBeAg阳性的患者被随机分在Roferon A组（4.5 MU，每周二次，n=51）和聚乙二醇化干扰素组（90 μg，每周一次，n=49, 180 μg，每周一次，n=46或270 μg，每周一次，n=48）,治疗24周,治疗结束随访24周。治疗结束时,各组HBeAg的血清转换率分别为25%、37%、35%和27%;随访结束时,各组有效应答率（HBeAg阴转,HBV DNA<5×105 copies/ml,ALT复常）分别为12%、26%、28%和19%。研究表明:聚乙二醇化干扰素治疗慢性乙肝时,在HBeAg血清转换、HBV DNA的抑制和ALT复常方面均优于普通干扰素。该研究还显示,180 μg剂量组疗效好于270 μg剂量,说明提高剂量并不能相应提高疗效,相反可能带来更多的不良反应,因此180 μg剂量为治疗慢性乙肝常用的剂量。Lau等［9］研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg阳性患者疗效优于拉米夫定。该研究为一随机、部分双盲、多中心的研究。本研究共纳入来自16个国家的814例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,按1∶1∶1随机分入3个治疗组:（1）聚乙二醇化干扰素组（聚乙二醇化干扰素180 μg,1次/周+安慰剂,1次/d,n=271）;（2）聚乙二醇化干扰素联合拉米夫定组（聚乙二醇化干扰素180 μg,1次/周,拉米夫定100 mg/d,n=271）;（3）拉米夫定组（拉米夫定100 mg/d,n=272）。总疗程48周,追踪随访24周。随访结束时（72周）,发现单用聚乙二醇化干扰素组及联合治疗组HBeAg血清转换、HBV DNA<5×105 copies/ml、HBeAg阴转、ALT复常的比例明显高于单用拉米夫定组，在随访结束时,聚乙二醇化干扰素组和联合用药组各有8例患者出现HBsAg血清学转换,而单用拉米夫定组没有1例出现HBsAg血清学转换。治疗结束时（48周），拉米夫定组YMDD变异检出率为27%,联合用药组为4% （P＜0.001）。各组不良反应和严重不良事件的发生率均很低,发生率无显著差异。该研究显示:聚乙二醇化干扰素单用或联合应用拉米夫定治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,在HBeAg和HBsAg血清转换,持续抑制病毒和ALT复常方面,较单用拉米夫定治疗的应答率明显提高;但联合拉米夫定治疗的应答率并不优于单用聚乙二醇化干扰素;不过,聚乙二醇化干扰素联合拉米夫定可以减少YMDD变异。聚乙二醇化干扰素为HBeAg（+）慢性乙肝的治疗提供一个较好的选择。 2.1.2  聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg（-）慢性乙肝  Marcellin等［10］对单用聚乙二醇化干扰素、聚乙二醇化干扰素联合拉米夫定应用及单用拉米夫定治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的有效性及安全性进行了评估。此研究为多中心、随机的、部分双盲的研究,本研究共纳入来自13个国家的552例HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者,按1∶1∶1随机分入3个治疗组:（1）聚乙二醇化干扰素组（聚乙二醇化干扰素180 μg,1次/周+安慰剂,1次/d,n=177）;（2）聚乙二醇化干扰素联合拉米夫定组（聚乙二醇化干扰素180 μg,1次/周,拉米夫定100 mg/d,n=182）;（3）拉米夫定组（拉米夫定100 mg/d,n=181）。总疗程48周,追踪随访24周。经24周的随访后发现:血清丙氨酸转氨酶水平正常或HBV DNA水平低于20 000 copies/ml的患者比例:单用聚乙二醇化干扰素组为59%及43%;联合用药组为60%及44%;明显高于单用拉米夫定组（44%,P=0.004及P=0.003,29%，P=0.007及P=0.003）。单用聚乙二醇化干扰素组中HBV DNA低于400 copies/ml的持久抑制率为19%;联合用药组为20%，而单用拉米夫定组为7%（P＜0.001）,两组分别与拉米夫定组相比。随访结束时聚乙二醇化干扰素组有7例HBsAg消失和5例出现HBsAg血清转换,联合用药组分别有5例和3例,而拉米夫定组1例出现HBsAg消失获血清转换。治疗结束时拉米夫定组YMDD检出率为18%,联合用药组为1%（P＜0.001）。研究表明:HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者使用聚乙二醇化干扰素治疗较使用拉米夫定治疗效果更明显,而长效干扰素α-2a与拉米夫定联合应用对治疗后期的应答率无明显改善。最近有资料显示,聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者治疗结束48周的持续有效应答率与治疗结束24周相似,说明聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者反跳率低。 2.2  聚乙二醇化干扰素治疗慢性丙型肝炎　 2.2.1  聚乙二醇化干扰素治疗慢性丙型肝炎病毒学反应  PEGIFNα-2a单用，Reddy等研究显示［11］,159例非肝硬化慢性丙型肝炎患者随机接受普通IFNα或PEGIFNα-2a 45、90、180、270 μg治疗,1次/周,连续用药48周,其持久的病毒学应答率（SVR）分别为3%、10%、30%、36%和29%。随着PEGIFNα-2a剂量的增加,SVR逐步上升,剂量增至180 μg时,SVR达到一个平台期,因此确定180 μg为最优剂量。另一项PEGIFNα-2a治疗慢性丙型肝炎患者的期临床研究［12］结果表明,应用PEGIFNα-2a 180 μg,1次/周,治疗48周结束时,55%～69%的患者丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）转为阴性,而普通IFNα标准疗法的转阴率仅为22%～28%;PEGIFNα-2a治疗组SVR为28%～39%,而普通IFNα治疗组SVR仅为10%～19%。PEGIFNα-2a联合利巴韦林（RBV），一项临床研究显示［13］,将1121例慢性丙型肝炎患者（65%为HCV基因1型,13%伴肝硬化）随机分组，给予PEGIFNα-2a 180 μg+RBV（1 000～1 200 mg/d）（n=453），或IFNα-2b+RBV（1000～1200 mg/d）（n=444）,或PEGIFNα-2a 180 μg+安慰剂（n=224）治疗,疗程48周,治疗结束后随访24周,72周时,PEGIFNα-2a+RBV治疗组SVR最高（56%）,而IFNα-2b+RBV治疗组和PEGIFNα-2a 180 μg+安慰剂组的SVR分别为44%和29%。本品疗效差异不受HCV基因型和基线病毒负荷高低的限制。对HCV基因1型的患者,PEGIFNα-2a+RBV组、IFNα-2b+RBV组和PEGIFNα-2a+安慰剂组的SVR分别为46%、36%和21%;对基因2型或3型的患者,前2组的SVR分别为76%和61%。对高基线病毒负荷（>800 000 u/ml）的患者,PEGIFNα-2a+RBV组的SVR（53%）高于IFNα-2b+RBV组（41%）,而对于低基线病毒负荷（800000 u/ml）的患者,PEGIFNα-2a+RBV组的SVR（62%）同样高于IFNα-2b+RBV组（52%）。另一项多中心期临床研究显示［14］,将1530例慢性丙型肝炎患者随机分成Ⅰ组（n=511）: PEGIFNα-2a （每周1. 5 μg/kg）加利巴韦林800 mg/d;Ⅱ组（n =514）: PEGIFNα-2a （每周1.5 μg，4周），随后改为每周0. 5 μg加利巴韦林1 000 ～1 200 mg/d;Ⅲ组（n=505） : IFNα-2b 3MU, 3次/周，加利巴韦林1 000 ～1 200 mg/d。治疗时间全部为48周，随访时间为24周。体重<75 kg者，利巴韦林用量为1 000 mg/d;体重>75 kg者用1 200 mg/d。全部患者的基线和病毒学特征相似。在治疗末，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组的SVR分别是65%、56%和54%;随访末Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组的SVR率分别是54% 、47%和48 %，研究结果表明，Ⅰ组出现的SVR率明显高于Ⅱ、Ⅲ组，特别是对HCV基因1型感染的患者，SVR率比Ⅱ、Ⅲ组高29%～33%，具有显著性差异。Logistic回归分析发现，SVR率与使用利巴韦林的剂量有独立相关性，使用剂量>10.6 mg/kg产生的SVR率比使用<10.6 mg/kg的要高，但利巴韦林剂量增加与SVR不成正比，达到15 mg/kg以后，SVR率不再增加，利巴韦林最安全和有效的剂量是11 ～15 mg/kg。因此建议该类患者可采用PEG IFNα-2a 180 μg,1次/周,联合RBV（1 000～1200 mg/d）,疗程48周。 2.2.2  聚乙二醇化干扰素治疗慢性丙型肝炎组织学反应  Heathcote等［15］报道271例患有肝硬化或桥样纤维化的患者给予如下治疗:88位给予干扰素α-2a 300万u（每周3次）皮下注射,96例给予聚乙二醇化干扰素90 μg（每周1次）皮下注射,87例给予聚乙二醇化干扰素180 μg（每周1次）皮下注射。治疗48周,随访24周。通过检测HCV-RNA、谷丙转氨酶水平和肝组织活检来评估治疗的效果。组织学有反应的标准是组织活动性总积分下降至少2分。结果干扰素α-2a组、聚乙二醇化干扰素90 μg组和聚乙二醇化干扰素180 μg组在72周时分别有8%、15%和30%的患者HCV-RNA转阴（聚乙二醇化干扰素180 μg组和干扰素α-2a组间比较，P=0.001）。72周时以上3组分别有15%、20%和34%的患者谷丙转氨酶水平恢复正常（聚乙二醇化干扰素180 μg组和干扰素α-2a组间，P=0.004）。在有肝活检对照的184例患者中,以上3个治疗组72周时的组织学反应率分别为31%、44%和54%（聚乙二醇化干扰素180 μg组和干扰素α-2a组间，P=0.02）。各治疗组的耐受性相似。可见聚乙二醇化干扰素治疗慢性丙型肝炎伴桥接纤维化或肝硬化患者，显著优于普通干扰素,应用聚乙二醇化干扰素治疗即使不能导致病毒应答，部分患者也可有显著的组织学改善，尤其是维持治疗2年以上者，大多数肝纤维化明显减轻,甚至有可能阻断肝纤维化和肝硬化的进展。 2.3  治疗HCV合并HIV感染  最近,在针对HIV感染合并慢性丙型肝炎患者抗HCV治疗的多中心研究表明［16］,随机分为66例长效干扰素（Peginterferon α-2a）联合利巴韦林治疗组,和67例常规干扰素联合利巴韦林治疗组。结果长效干扰素组在治疗24周时HCV应答率是44%,持续应答率是27%;而常规干扰素组24周时应答率是15%,持续应答率为12%。显然长效干扰素组有着更高的HCV应答率。值得注意的是,在长效干扰素组HCV-1型的应答率远低于其他基因型（分别为7/51、11/15）,因此在治疗前做基因型检测将有利于对抗HCV治疗效果的评估。在12周时具有HCV应答的43例中,治疗结束后有持续应答的为22例;而12周时无应答的63例,到结束时无一例出现持续应答。这一结果提示,对混合感染者做抗HCV治疗时,HCV早期应答情况可以预示整个治疗的效果。另一试验［17］，将868例HCV合并HIV感染者随机分3组:Ⅰ组给予PEGIFNα-2a 180μg,1次/周,联合安慰剂;Ⅱ组 给予PEGIFNα-2a 180μg,1次/周,联合RBV 800 mg/d;Ⅲ给予普通IFNα-2a 3MU,3次/ 周,联合RBV 800 mg/d,治疗48周,随访24周。结果,3组SVR分别为40%、20%和12%。其中,对HCV基因1型的患者,SVR分别为29%、14%和7%;而对于HCV基因2、3型的患者,SVR分别为62%、36%和20%。这两个研究均提示:在HIV和HCV混合感染组中,各治疗组相应应答率均低于单HCV感染组,这一情况在感染HCV-1型患者中更为明显。 3  不良反应1579例患者接受PEGIFNα-2a（n=995）或常规IFNα-2a（n=584）治疗［18］，其中30%的患者是肝硬化或进展期的肝纤维化。研究结果表明，应用PEGIFNα-2a和普通IFNα-2a治疗产生与IFNα相关的不良反应的发生率和严重程度相似,最常见的不良反应表现为流感样症状,如疲劳、发热、寒战、头痛、肌痛和关节痛,此外,还有脱发、失眠、恶心、腹泻和精神异常（抑郁和易怒）等,且大多为轻、中度。肝硬化患者应用PEGIFNα-2a的安全性与非肝硬化患者相似。应用PEGIFNα-2a治疗患者需要调整药物剂量的最常见原因是致实验室结果异常,尤以中性粒细胞绝对计数（ANC）下降常见,其次是血小板减少,当血小板计数<50 000个/mm3,但>25 000个/mm3或ANC<750个/mm3时,可减少PEGIFNα-2a剂量至135、90或45 μg;当血小板计数<25 000个/mm3或ANC<500个/mm3时,停用PEGIFNα-2a或联合RBV治疗。 4  结论聚乙二醇化干扰素采用大分子支链技术,使干扰素半衰期延长,可以满足持续1周清除病毒;主要分布于体液和肝脏,对靶器官肝脏内的病毒有更强的清除力;聚乙二醇分支状结构使干扰素抗原决定区不被暴露,减少干扰素抗体的产生,提高疗效。派罗欣首先应用于慢性丙型肝炎的治疗已取得良好疗效,目前,欧美国家已将它作为治疗代偿性肝病和尚未使用干扰素α的慢性丙型肝炎的一线药物。近年来派罗欣开始应用于其他病毒性肝炎的治疗,比如慢性乙型肝炎等。派罗欣常见的不良反应有疲劳、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、脱发、失眠、恶心、腹泻、精神异常、中性粒细胞和血小板减少等,一般无需调整剂量或停止治疗,必要时可以通过减少用药剂量而得以控制或缓解。与传统的干扰素治疗相比,派罗欣具有疗效好、用药方便、耐受良好等特点,使得将来,可能逐步取代干扰素α,在病毒性肝炎的抗病毒治疗中将起越来越重要的作用。