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PDE-5抑制剂改善勃起持续作用机制

2010-08-08 13:27:56 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：1365 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 勃起功能障碍（ED）是困扰男性性生活常见问题之一，是威胁男性健康重要因素，更是男性和伴侣交流的严重障碍。接近70%ED患者同时伴有高血压、高脂血症、糖尿病或抑郁症。很多ED患者常因为恐惧、尴尬或担心 ...

勃起功能障碍（ED）是困扰男性性生活常见问题之一，是威胁男性健康重要因素，更是男性和伴侣交流的严重障碍。接近70%ED患者同时伴有高血压、高脂血症、糖尿病或抑郁症。很多ED患者常因为恐惧、尴尬或担心被嘲笑，拒绝主动寻求恰当的治疗方法。

    ED发病机制与PDE-5抑制剂作用机制

    勃起是一个血液动力学过程。在勃起过程中，阴茎海绵体平滑肌松弛，阴茎动脉扩张，血流增加，静脉回流受阻。ED患者由于器质性因素如血管病变、神经异常、手术或外伤、内分泌疾病、长期服药及阴茎疾病等或心理性因素，在性交过程中，阴茎持续不能达到或维持充分勃起，因此难以完成满意的性生活。

    ED的病理生理机制与血管内皮功能障碍有关，因此ED也常被看作潜在的血管病变标志。一氧化氮（NO）通过环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路介导的平滑肌松弛作用在ED发病过程中起了重要作用，磷酸二酯酶5 （PDE-5）抑制剂通过选择性抑制cGMP水解酶，提高cGMP水平、松弛平滑肌来改善ED患者的勃起能力。目前治疗ED的药物主要有伐地那非(艾力达)、西地那非和他达拉非3种。

    ED临床疗效评估传统手段：患者日记与问卷调查

    在ED药物治疗过程中，既往大多采用患者日记和问卷调查的形式来评估药物疗效，如国际勃起功能评分量表（IIEF-EF）、性交描述量表（SEP）和总体评估量表（GAQ）等，其中SEP主要涉及“勃起硬度是否足够插入阴道”（SEP2）和“勃起的持续时间是否能够完成成功性交” （SEP3），GAQ主要涉及“勃起功能在过去治疗的4周中是否有明显改善”等。这些评估指标是有效的，它们定性研究了药物的实际临床疗效，但对于量化研究，如ED患者经药物治疗后勃起持续时间，目前还缺乏相应的数据。

    ENDURANCE和DYSLIPIDEMIA研究：准确记录勃起时间

    本文涉及的两项研究——“PDE-5抑制剂伐地那非治疗勃起功能障碍、延长ED患者勃起持续时间”（ENDURANCE）研究和“伐地那非对伴随稳定他汀类药物治疗以及血脂异常患者的治疗”（DYSLIPIDEMIA）研究，恰恰弥补了上述传统评估手段的缺陷。

    研究者利用秒表准确计时，观察伐地那非对ED患者勃起持续时间的影响，并综合其他指标来评估治疗效果。在ENDURANCE研究中，秒表量化计时是主要观察终点；而在DYSLIPIDEMIA研究中，秒表量化计时是次级观察终点。同时，两篇研究并不排斥传统的评估指标，把IIEF-EF 评分、SEP2、SEP3以及GAQ也列为观察终点，其中在ENDURANCE研究中，传统指标是次级观察终点；而在DYSLIPIDEMIA研究中，则是主要观察终点。

    用秒表准确计时，为我们带来了全新的ED治疗评估标准，它将是临床使用PDE-5抑制剂治疗ED的新疗效参数，并为临床提供了客观、量化的疗效测量方法。

    ENDURANCE：首项量化PDE-5抑制剂改善勃起持续时间的研究

    尽管过去有研究使用秒表评估PDE-5抑制剂的临床效果，但所有研究都是定性的，ENDURANCE研究是全球首项量化PDE-5抑制剂治疗ED勃起时间的研究。

    在ENDURANCE研究中，勃起持续时间被定义为：“从阴茎硬度达到足够插入阴道开始，直至完成成功性交从伴侣阴道内拔出结束（SEP3）所经历的时间。”这一定义准确描述勃起，为测量勃起时间奠定基础。

     ENDURANCE研究纳入191例ED患者，平均49岁， ED病史3.9年，所有受试者有≥6个月稳定性关系，ED病程≥6个月。研究采用随机、多中心、双盲、安慰剂对照、交叉方法进行。受试者被随机分为伐地那非治疗组和安慰剂对照组，在性交前1 h接受固定剂量伐地那非（10 mg）或安慰剂治疗，经4阶段 [无治疗入组期（4周）、双盲治疗期（4周）、洗脱期（1周）和交叉药物治疗期（4周）] 治疗后，观察临床效果。

    研究表明，与安慰剂组相比，伐地那非能显著延长ED患者勃起时间[（12.81±1.0） min 对（5.45±1.0） min，P＜0.001]；4周后，治疗组SEP2成功率比安慰剂组高27.73%（85.51%对57.78%，P＜0.001，95%可信区间，21.18～34.28）；在SEP3中，治疗组比安慰剂组高37.05%（75.58%对38.54%，P＜0.001，95%可信区间，29.03～45.06）；对IIEF-EF评分，治疗组比安慰剂组高7.11（23.42对16.13， P＜0.001，95%可信区间5.66～8.56）。

    尽管很多研究都强调男性勃起硬度，但要想获得高质量性生活，勃起时间也是必要因素，即时间和硬度同等重要。ENDURANCE研究成果客观、量化地表明，伐地那非能有效延长男性勃起时间，是安慰剂组2.4倍。这为伐地那非在实际临床应用提供了有力的数据支持。

    DYSLIPIDEMIA：首项评估PDE-5抑制剂对ED合并血脂异常患者临床疗效的前瞻性研究

    ED和高脂血症都与血管内皮功能障碍有关，并常伴随心血管疾病（CVD）。流行病学研究表明，高脂血症是ED独立发病风险因子，而ED伴血脂异常/高脂血症发病率逐年上升。除高血压、糖尿病、血脂异常外，ED被看做CVD又一类并发症。

    与ENDURANCE不同， DYSLIPIDEMIA研究重点是合并有基础疾病ED患者的性生活满意度和勃起时间。在DYSLIPIDEMIA研究之前，尚未有前瞻性临床试验评估PDE-5抑制剂对ED合并血脂异常患者的临床疗效。DYSLIPIDEMIA不仅分析了合并基础疾病ED患者的性生活满意度，而且同样将秒表量化计时引入研究，为伐地那非治疗ED合并血脂异常提供了有效数据。

    DYSLIPIDEMIA纳入395例ED患者，平均54.4岁，其中42%是严重ED患者。所有受试者均合并血脂异常，均稳定接受他汀类药物（或他汀类替代药物）治疗，时间≥3个月，其中61%患高血压，51%患肥胖，40%患糖尿病。研究采用随机、双盲、安慰剂对照、平行方法，受试者被随机分为伐地那非治疗组和安慰剂对照组。治疗组常规给予伐地那非10 mg，并随时增减剂量，如出现患者难以耐受的不良反应，则将剂量减为5 mg；如未达到预期的临床疗效，则将剂量增为20 mg。治疗分4个阶段[患者筛查期、无治疗入组期（4周）、药物治疗期（4周）和随访期（4周）]。

    研究表明，伐地那非组与安慰剂组相比，SEP2、SEP3分别是79.09%对51.92%，66.69%对33.83%； IIEF-EF主要得分为21.99对14.83。在勃起时间方面，伐地那非治疗组显著延长合并基础疾病ED患者勃起时间3倍以上，伐地那非治疗组和安慰剂组相比，勃起时间是10 min对3.38 min，IIEF-EF评分≥26在第4、8和12周，分别是38%对6%，53%对15%，57%对17%，以上数据均有统计学意义。

    DYSLIPIDEMIA是一个重要研究，它客观评估了伐地那非对合并血脂异常并稳定服用降脂类药物ED患者的疗效。这一研究为PDE-5抑制剂对合并高脂血症、糖尿病、高血压以及其他CVD的ED治疗提供了临床数据。

    值得一提的是，伐地那非在显著延长男性勃起持续时间的同时，并未引发严重不良反应。无论在ENDURANCE或是DYSLIPIDEMIA研究中，所有不良反应患者均可耐受，均可由PDE-5的药理学机制解释。大部分不良反应都是轻中度，如头痛、颜面潮红、鼻黏膜充血等。两项研究的结果都支持伐地那非安全有效。

    ED治疗的核心是患者完成满意的性生活，而整体治疗方案是满意性生活的最佳保证，它涉及多层次的内容，如社会文化背景，心理、生理健康条件等。当然，对于满意的性生活来说，患者的主观感受，如对勃起、勃起时的硬度和持续时间是否满意，确实是很重要的衡量因素。但是，从药物研究的角度来看，仅有这些是不够的。

    ENDURANCE和DYSLIPIDEMIA从定性和量化两个方面对ED药物治疗进行评估，强调了ED治疗效果中勃起持续时间这一重要因素，这对ED药物研究和治疗具有重要意义，开辟了ED新的诊疗方向。