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伐地那非用于勃起功能障碍治疗及安全性研究综述

2010-08-09 13:54:16 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：93 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 概述勃起功能障碍(Erectile dysfunction,ED)是指阴茎持续不能达到或不能维持充分勃起以获得满意性生活,发病时间至少大于6个月。勃起机制是阴茎海绵体平滑肌松弛,阴茎动脉扩张,血流增加和静脉回 ...

关键字：伐地那非、勃起功能障碍(Erectile dysfunction ED)

     概述

     勃起功能障碍(Erectile dysfunction,ED)是指阴茎持续不能达到或不能维持充分勃起以获得满意性生活,发病时间至少大于6个月。勃起机制是阴茎海绵体平滑肌松弛,阴茎动脉扩张,血流增加和静脉回流受阻等完整的血液动力学过程,在这一过程中,根据功能障碍的病因可以分为:器质性ED(包括血管性病因、神经性病因、手术或外伤、内分泌疾病或长期服药以及阴茎本身疾病等)、心理性ED和混合性ED。

     目前在美国,40~70岁患有ED的患者估计可达到1800万左右,而我国还没有这方面的流行病学调查资料,但估计ED患者可达到1亿左右。

     基础研究表明,一氧化氮(NO)、环磷酸鸟苷(cGMP)和5型磷酸二酯酶(PDE5)间相互作用在ED发病机制中具有重要作用,而PDE5抑制剂可使阴茎海绵体内cGMP蓄积,松弛平滑肌,从而改善勃起功能。

     目前治疗ED的方法除了心理治疗和纠正导致ED的原发性疾病外,PDE5抑制剂是主要的治疗药物,其中包括伐地那非(艾力达)、西地那非和他达拉非3种。

     对于ED治疗效果的判定,主要依靠ED治疗满意度调查表(EDITS)和性生活质量调查表(SLQQ)两种常用量表进行评估。以下就伐地那非治疗ED的疗效和安全性进行综述。

    伐地那非治疗ED疗效的中国研究数据

     在我国7家医疗机构进行的多中心、随机、双盲、安慰剂研究纳入624例年龄≥22岁、患ED(包括器质性、心理性和混合性)至少6个月的男性,旨在观察高选择性PDE5抑制剂伐地那非对勃起功能的改善情况。患者被随机按1∶1∶1∶1分入伐地那非5、10、20 mg组(qd)和安慰剂组,并完成4周洗脱期和12周治疗期。

     主要观察指标是:根据国际勃起功能指数(IIEF)问卷中有关勃起功能部分(问题1~5和15)问题的得分,以及日记中有关插入成功率及保持勃起的成功率。

     结果显示,共有602例患者进入安全性评估和意向性分析(ITT)。用药12周后,IIEF问卷勃起功能部分问题得分,5、10、20 mg组分别从基线时的13.3、14.1和13.6分增加到22.2、22.8和23.6分,与安慰剂组比较均具有显著差异(P<0.0001)。3个不同剂量治疗组的阴茎插入成功率和完成性交成功率也显著高于安慰剂组,P<0.0001(表1、2)。

     该研究中的常见不良反应为轻度面部潮红、头痛、头晕等,停药后即可自行缓解。

     从这项研究可以看出,口服高选择性PDE5抑制剂伐地那非可有效改善我国各种类型ED患者的勃起功能和性交成功率,提高性生活质量,同时具有良好的安全性及耐受性。

      伐地那非治疗ED的安全性数据

     1. 总体安全性

     2003年,美国FDA正式批准伐地那非用于ED治疗,2004年在中国上市。伐地那非是继西地那非之后第2个上市的PDE5抑制剂,在其疗效得到验证和认可的同时,其安全性和耐受性也一直备受瞩目。随机、双盲、安慰剂对照研究表明,伐地那非的不良反应主要为面部充血、鼻塞、头痛等,通常为一过性,且程度多为轻到中度,患者可以较好地耐受。我国Ⅱ、Ⅲ期临床试验中伐地那非治疗ED的不良反应与国外报道基本一致。

     Stief等发表的一项为期2年的临床随访报告表明,服用伐地那非1年和2年的不良事件发生率无显著差异,在使用最初几周的不良反应发生率最高,随着用药时间的延长,不良反应发生率迅速下降。德国的一项纳入近3万例ED患者的监测研究表明,在患者服用伐地那非(初始剂量10 mg)2个月或用药8次期间,86.4%的患者希望继续服药,98.3%的患者耐受性良好,治疗期间不良反应发生率仅为1.3%。

     以上是伐地那非的总体安全性数据。众所周知,很多疾病可导致ED,如高血压、糖尿病、冠心病等。那么对于有上述常见伴发病的ED患者,伐地那非的安全性如何?

     2. 心血管安全性

     所有PDE5抑制剂均有轻微的扩张血管作用,可使血压小幅下降,伐地那非也不例外。口服伐地那非5~20 mg后11分钟至5小时,平均收缩压下降1.4~6.6 mmHg,舒张压下降2.0~4.8 mmHg,但这种血压的小幅下降通常没有临床意义。2005年,Van Ahlen等进行的研究结果显示,接受降压药治疗的ED患者口服伐地那非5、10、20 mg的耐受性一样好,与安慰剂组比较,收缩压、舒张压和心率均无显著差异。另一项研究表明,伐地那非不会导致明显的心律失常。41例稳定性劳力型心绞痛患者接受伐地那非10 mg治疗,结果显示,与安慰剂相比,伐地那非不会改变踏板运动时间或首次意识到心绞痛的时间,但可显著延长达到心肌缺血阈值的时间(P=0.0004)。此外,运动达峰时伐地那非对血压和心率的影响与安慰剂相似。

     值得注意的是,心理问题或心理疾病可以导致ED,但对于大多数ED患者来说,ED与高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病,以及外伤、手术、药物因素等相关。因此,在治疗ED时应同时关注伴发病的治疗情况。例如高血压患者往往伴发ED,而且高血压治疗药物,如利尿剂、β受体阻滞剂等均可能诱发ED。这也就意味着有很多患者需要接受1种以上抗高血压药物和ED药物的同时治疗。在治疗过程中,医生与患者非常关注的问题之一就是:抗高血压药与ED治疗药物间是否存在交叉反应而削弱彼此药效,或者同时使用上述药物是否可能造成严重不良反应。

     德国Hermann等进行的研究结果表明,伐地那非可显著改善高血压合并ED患者的勃起功能:显著改善患者插入成功率和性交成功率,显著提高LIFE问卷评分,显著增加患者的综合满意度。最重要的是,该研究表明,伐地那非对勃起功能的改善不受抗高血压药物种类的影响,而且与抗高血压药联用对血压也没有显著影响。治疗期间,伐地那非耐受性良好,不良反应发生率低,一般为轻、中度,且表现为一过性。因此可以说,伐地那非治疗高血压伴ED是安全的。

     3. 视觉安全性

     PDE5抑制剂对色觉的影响与抑制PDE6有关,而后者介导视网膜的光传导作用,因此非选择性PDE5抑制剂可能对色觉产生影响。伐地那非是高选择性PDE5抑制剂,在接受5~20 mg治疗的患者中尚无色觉异常的报道。一项评价伐地那非2倍最大剂量(40 mg)的研究表明,部分患者可在服药1小时后产生轻度、一过性蓝或绿色分辨能力损害,以及紫色分辨能力障碍,但通常在用药6小时后缓解,24小时后恢复正常。

     对于伐地那非是否与非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)相关的问题,在伐地那非全球范围不良事件监测数据中尚无报道。在6万例ED患者参加的两项大规模临床试验中,亦未观察到NAION病例。从目前的临床资料看,伐地那非与NAION没有明确的相关性。但需要注意的是,ED患者本身很可能是NAION高危人群。

     小结

     从以上临床数据看,伐地那非疗效肯定,安全性和耐受性良好。研究表明,标准的中脂饮食(30%的热量由脂肪提供)对伐地那非药代动力学没有影响,因此不建议在服用伐地那非期间限制饮食。此外,一般饮酒量(含乙醇0.5 g/kg)也不会影响伐地那非的药代动力学和安全性。

表1 治疗12周后4组患者阴茎插入成功率