一、恩度与易瑞沙的异同点？

相同之处在于恩度和易瑞沙都属于分子靶向治疗药物，区别在于二者作用靶点不同。易瑞沙作用于细胞的表皮生长因子受体（EGFR）,通过抑制酪氨酸激酶，切断细胞的传导通路。最终使细胞无法增值。恩度作用于肿瘤新生血管的内皮细胞，它的作用靶点很多，EGFR这个靶只是其中一个，也就是说，恩度是多靶点药物。恩度的作用机理更先进，抗肿瘤作用更强大。

二、恩度与阿瓦斯汀的异同点?

相同之处在于恩度和阿瓦斯汀都是分子靶向类药物，而且作用靶点都是肿瘤血管内皮细胞，最终作用效果都是抑制肿瘤血管生成，区别在于阿瓦斯汀是单靶点药物，只作用于血管内皮生长因子(VEGF)，恩度是多靶点药物， VEGF只是其中一个靶点，理论上来讲恩度较阿瓦斯汀更广谱。作用机理更先进。  

三、其余问题：

1.恩度是什么？

答：恩度(ENDOSTAR)的通用名为重组人血管内皮抑制素注射液(Recombinant Human Endostatin  Injection)，采用大肠杆菌作为蛋白表达体系生产出的重组人血管内皮抑制素。恩度的作用机制在于抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，最终达到"饿死"肿瘤细胞的目的。恩度是国家一类新药，曾荣获国家和山东省的科技发明奖。

2.恩度的适应症是什么？

答：目前，恩度主要用于非小细胞肺癌的治疗。产品说明书建议恩度联合长春瑞滨和顺铂(二药简称为NP方案)用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。但是，就该产品的作用机制而言，它适用于一切需要血液供应才能生长的实体瘤(比如胃癌、肝癌、肠癌和乳腺癌等)。已获得的动物试验结果证明，本品对鼠肿瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人异种移植肿瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。目前，正在开展多种实体瘤疗效的临床研究工作。

3.恩度是如何治疗癌症的？

答：恩度的组成成分是重组人血管内皮抑制素。血管内皮抑制素是一种血管生成抑制剂，它能有效抑制血管内皮细胞的迁移、阻断血管生长，中断肿瘤细胞营养和氧气的供应，最终使肿瘤细胞处于休眠状态饿死"了肿瘤细胞。如果把治疗癌症比作攻打城堡，那么化疗药物是直接攻城，恩度是切断城堡的粮草供应，最终城堡会不攻自破。

4.恩度与哪些药物联合使用？

答：恩度产品说明书建议恩度联合长春瑞滨和顺铂(二药简称为NP方案)用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。说明书中建议联合NP方案是基于临床研究的结果。理论上来说，作为一线用药，恩度可以联合铂类(包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等)为基础的所有非小细胞肺癌化疗方案使用；作为二线用药，恩度可与多西他赛等多种适用于非小细胞肺癌治疗的药物联用。

5.恩度与化疗方案联用时，给药顺序是怎样的？

答：给予化疗药物结束后可立即给予恩度静脉滴注。

6.使用恩度治疗时，是否可同时应用中药等其它治疗方法？

答：肿瘤内科治疗是否成功与宿主(患者)因素相关，其中包括重要器官功能、营养状况、活动能力等。因此，现代医学提倡肿瘤的个体化治疗。也就是说，具体到每一位患者，使用恩度治疗时是否配合其它治疗手段，或配合哪种治疗手段应严格遵循医生的指导。

7.恩度是否可以单独使用？

答：已开展的恩度ⅡA期单药临床研究表明该药单独应用疗效不明显，因此目前不建议单独使用恩度。未来有待开展更大规模的临床研究，以便筛选出对恩度单药使用效果明显的亚组人群。

8.恩度需用多少疗程？

答：产品说明书建议通常可进行2～4个治疗周期(每周期14天，停药7天后再继续下一周期的治疗)，即1～2个疗程(2个治疗周期为1个疗程)，临床医师在患者能够耐受的情况下可适当延长本品使用时间。由于恩度具有靶向明确，毒副作用轻微，无耐药等优点，因此在患者能够耐受的情况下长期使用可获得更稳定的疗效。

9.小儿如何使用恩度？

答：由于恩度尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，请权衡利弊谨慎使用。

10.老年患者如何使用恩度？

答：心、肾功能不全的老年患者慎用。对患有严重心脏病的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下使用。

11.孕妇及哺乳期女性如何使用恩度？

答：孕妇体内的胎儿处于旺盛的血管生长期，恩度的作用机制在于抑制血管生长，因此使用恩度在理论上有致畸的可能。由于恩度尚无孕妇及哺乳期女性的用药资料，也未进行动物生殖毒性研究，确实需要用药时，请权衡利弊谨慎使用。

12.女性患者经期是否可以应用恩度治疗？

答：经期是女性的正常生理周期，这个时期子宫内膜脱落，内膜毛细血管处于开放状态，人体的免疫力低下。目前，尚缺乏恩度应用于经期女性方面的临床资料，建议经期结束后用药。

四、这种药在哪买比较放心？
答：在购买时首先向天津市河东区光华医院肿瘤科或辽宁省大连市春园中西医结合门诊部（抗癌专业门诊）详细咨询后在购买。

>> >>>> ★ 购买时请联系以下单位，

◆天津市河东区光华医院肿瘤科

购买咨询：022—84277462  022—84261836

◆辽宁省大连市春园中西医结合门诊部（抗癌专业门诊）

购买咨询：0411-83788633  0411-83788633

>>>>>> 恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)背景资料之一：Folkman和他的研究成果

背景资料之一：Folkman和他的研究成果

肺癌VEGF表达的免疫组化定量分析与预后的相关研究

机体的正常细胞需要血管来提供充足的氧气和营养物质，并排除废物。在胚胎发育期，胎儿通过新血管化过程（其内皮细胞源于祖细胞）和新生血管形成过程（新血管由旧血管芽生而来）生成毛细血管。在成人这一过程在绝大多数时期停止发生，血管的大小和数目均不发生变化。据报道仅有0.01%的内皮细胞发生分裂，而肠上皮这一比率则达到14%。然而，作为对血管生成蛋白释放的反应，孕期或机体发生创伤、肿瘤等时处于静止状态的毛细血管新生过程被触发而发生增殖。
没有血供肿瘤的体积不会超过豌豆大小。如果能够触发血管形成，实体瘤就可以快速增殖。血管还是肿瘤扩散的通路。

一个主要的研究领域是：如何发现血管生成因子并限制其功能。由于抗血管生成药物理论上可以抑制新血管发生而对正常组织没有损伤，他们成为一类非细胞毒类抗癌药的代表。现有的肿瘤治疗包括多种方式：手术、放疗、化疗、激素疗法和免疫治疗等，但都会对正常机体带来不同程度的毒副反应；由于癌细胞遗传上的不稳定性及其高突变率，耐药性也是临床所面临的一个突出问题。
 
与传统疗法不同的是，新生血管抑制剂并不以清除所有癌细胞为目标。其目的是缩小瘤体，并抑制新的转移灶的形成。由于新生血管抑制剂作用于正常的稳定遗传的内皮细胞，故而不易发生耐药。与标准的抗癌疗法相比，其副反应轻微，仅可能对伤口修复及生殖周期有所影响。

20世纪70年代初，Judah Folkman描述了早期癌的血管增殖并指出这一过程对于转移是决定性的。多数同事质疑他的理论，直到1983年他的两位博士后从大鼠肿瘤中分离出一种蛋白：碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）,其观点才得到证实。继bFGF之后，VEGF等因子相继被发现，逐渐确立了血管形成理论。

接下来就要寻找新生血管抑制剂并阐明其是否能够延缓肿瘤的生长。由于实验中偶然发生污染，Folkman实验室从酵母菌中分离出夫马菌素（fumigillin），动物实验证实其可以使肿瘤缩小。从荷Lewis肺癌小鼠的尿液中寻找新生血管抑制剂又导致了血管抑素和内皮抑素的发现。
有趣的是，血管抑素和内皮抑素并非由邻近正常组织释放而是由原发癌分泌。尽管研究者们尚未完全阐明肿瘤自限性生长的泛函性及其机制，这一现象却解释了远处转移癌的快速生长。随着原发瘤的去除，新生血管抑制因子的水平也相应降低。循环中缺少了新生血管抑制因子，转移灶不再受到限制，进而快速生长。O\'Reilly的实验进一步说明了这一现象。（但这仅仅是一种情况，以下还有四转移模型）
为了判断原发瘤对血管形成的影响是直接还是间接的，一个可以持续释放bFGF的微球被植入正常和荷Lewis肺癌小鼠眼角膜的微小室中。正常小鼠新毛细血管开始生长而荷Lewis肺癌小鼠的新生血管化被完全抑制。这样就得出一个结论：原发瘤可以限制远端由bFGF诱导的血管形成（手术的价值以及手术切除合并抗血管治疗的必要性的探讨）。

为了观察血管抑素是否能抑制转移灶的生长，摘除原发灶后，小鼠分别被给予血管抑素和安慰剂，与对照组相比，血管抑素治疗组的转移灶无论在数量上还是体积上均明显减少。对照组肿瘤新生血管旺盛，而治疗组转移灶在镜下观察不到新生血管。

尽管以上研究显示新生血管抑制剂治疗对于切除原发瘤的患者可能有效，但这与肿瘤的临床表现相比还是过于简单了。转移的模式有四种：Ⅰ型，原发瘤切除后转移灶立即快速生长；Ⅱ型，转移灶在术前即存在；Ⅲ型，原发灶未明的转移癌；Ⅳ型，术后多年发生转移。新生血管抑制剂可能对Ⅰ型是最有效的。
抗新生血管疗法研究是一个大有希望的领域，但是对新生血管抑制剂的作用不应被过分夸大，它可能需要与其他疗法联合应用，为患者带来一定的益处。

2 抗血管生成在肿瘤治疗中的地位及存在的问题

2．1 应用范围广泛，应列为肿瘤的常规治疗之一。

(1)以往认为休眠疗法仅适用于有明显血管生成特征的实体瘤，近来报道白血病等非实体瘤的血管生成发生在骨髓内，抗血管生成对该种肿瘤同样有效。

(2)对原发瘤和转移瘤都有确切的治疗效果。

(3)从癌前病变到晚期患者，均有应用的价值。祖国医学倡导“上工治未病”，对癌前病变的化学预防中应用抗血管生成疗法，将可能阻断病变的进展，所谓的防癌于未然即在于此；治癌于早期，可有效地抑制肿瘤的生长和转移；在转移瘤治疗中可诱使肿瘤细胞发生凋亡，从而遏止肿瘤的无限制生长，即休眠疗法；对广泛转移的晚期病例，即使动用最好的医疗条件也往往回天乏术，手术、放疗、化疗往往使病情雪上加霜，抗血管生成疗法将改善患者的生存质量，延长生命。
2．2 抗血管生成属于恶性肿瘤综合治疗的一部分，不能替代其它疗法。血管生成抑制剂是通过抑制肿瘤血管生成，扼制了肿瘤的生长、转移，并不直接杀死肿瘤细胞，仅使肿瘤细胞处于蛰伏状态，单纯应用并不能治愈肿瘤。对原发肿瘤还需结合手术、放疗、化疗。

2．3 配合传统疗法，增加疗效。手术期间使用血管生成抑制剂，降低了手术引起的血管生成，阻止了微转移灶的生长；抗血管生成的治疗还使肿瘤细胞休眠，处于极小的细胞簇，提高了放疗、化疗的敏感性。至于它与手术、放疗、化疗联合应用的效果，尚有待于进一步研究。

2．4 毒副作用小，不产生耐药性。无化疗或放疗产生的胃肠道反应、骨髓抑制、脱发及其它内脏损害等毒副作用，有效安全剂量大。但血管生成抑制剂不仅作用于肿瘤血管生成，也抑制生理性的正常血管生成，药物没有高度选择性，临床应用可能对女性生殖系统的生理过程(月经、妊娠)以及伤口愈合有不良影响。

2．5 开发高效、低毒、价格低廉容易获得的抗血管生成制剂，加快临床应用研究已迫在眉睫。迄今为止有限的几种制剂，或剂量大，或费用高，或使用不方便，均限制了临床应用，使得众多医学家仍然孜孜不倦地挖掘新的制剂。以往的工作已积累了许多动物实验资料，尚需评价人体临床疗效。抗血管生成的作用机制，决定了肿瘤病人需长期甚至终身用药，使癌灶处于稳定状态，许多肿瘤又属于慢性疾病，在漫长的治疗中尚需考虑病人的经济承受能力。

综上所述，抗血管生成是一种应用前景广泛的疗法，具有其它疗法无法比拟的优越性，加快药物及临床应用研究，有望成为治疗肿瘤的有力武器之—，使“带瘤生存”成为现实。

背景资料之二：

Endostatin 作用及细胞内信号传导过程
：
β-catenin是一个潜在的靶点？

Johan Dixelius, Michael J. Cross, Taro Matsumoto1, Lena Claesson-Welsh

Endostatin是胶原XVⅢ的C末端片段，并已被证实有抑制病理性血管形成（比如迅速生长的肿瘤）的活性。在动物实验中，给荷瘤小鼠皮下注射Endostatin可以节制肿瘤的生长，甚至有的小鼠被治愈。Endostatin是第一个进入临床的补充内源性肿瘤血管生成抑制因子的药物。美国EndostatinI期临床试验显示Endostatin对人体没有毒性，现在正在进行Ⅱ临床试验。本文就Endostatin的结构、抗血管作用机理、以及细胞内的信号传导途径等方面作了一个详尽的回顾，并提出β-catenin可能是Endostatin发挥作用的一个潜在的靶点。

Endostatin是胶原XVⅢ的水解产物。胶原XVⅢ与胶原XV 同属一个胶原家族。他们都具有三螺旋的胶原区域，并且中间间隔有NC 区域。短链胶原XVⅢ和胶原XV主要分布在内皮或表皮细胞下的基底膜。胶原XV可以在骨骼细胞、心肌细胞周围检测到，而胶原XVⅢ在视网膜细胞的基底膜检测到。长链胶原XVⅢ主要在肝脏中表达。所有的毛细血管膜都含有胶原XVⅢ或胶原XV。胶原XV只存在于内皮细胞连续的毛细血管壁中，而胶原XVⅢ在内皮细胞不连续或特异性的内皮细胞（诸如肝窦和肾小球细胞）毛细血管壁中也有分布。
胶原XVⅢ基因敲除的小鼠可以存活，不会出现广泛的血管异常，却会出现玻璃样变血管吸收延迟及视网膜血管的异常增生。胶原XV基因敲除的小鼠会出现进行性骨肌炎和心血管缺陷，虽然血管的发育不会发生异常，但却会出现局部毛细血管的塌陷、内皮细胞的退行性变。因此，胶原XVⅢ与胶原XV在各种基底膜中都参与着重要的生理功能。

在结构上，Endostatin折叠成紧密的球形，在分子表面有富含精氨酸的区域。这些精氨酸残基是endostatin与heparin/HS的结合位点。而且有可能，他们的结合对于Endostatin发挥抗血管生成的作用是至关重要的。Endostatin是通过各种蛋白酶（包括半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶等）对胶原XVⅢ进行水解产生的。当把重组Endostatin与以上蛋白酶一起孵化，发现基质金属蛋白酶对重组Endostatin无降解作用，而其他的蛋白酶则会使其降解。因此蛋白酶的作用主要是产生Endostatin，同时还可以对它的稳定性和活性起到调控作用。由胶原XVⅢ降解产生的Endostatin，存在于血管壁、血小板及血循环中。健康人的Endostatin血浆平均浓度为10-50ng/ml。

O’Reilly首先报道了Endostatin可以通过抑制内皮细胞的增殖，来抑制裸鼠移植瘤的生长，并检测出移植瘤微血管密度有明显降低。后来很多人开始投入了Endostatin抑制肿瘤生长的研究。大多数试验都证实Endostatin对肿瘤的生长有抑制作用，并有实验证实Endostatin能抑制肿瘤的转移。Endostatin治疗可以减少异位脊髓移植小鼠的内皮先驱细胞（endothelial precursors）数量。而内皮先驱细胞是肿瘤的病理性血管生成的参与者。当Endostatin的连续滴注时可以抑制前面这些小鼠淋巴瘤的生长，且连续滴注的效果优于间断给药。此外一系列的Endostatin与化疗、放疗、免疫治疗联用的实验都证实Endostatin与这些疗法有协同作用。很多研究都显示，许多疾病的发生都与内源性Endostatin的功能改变有关。例如Endostatin第104位的氨基酸发生点突变的人容易暨患前列腺癌。此外风湿性关节炎（RA）也是一个有病理性血管形成的疾病。Matsuno报道Endostatin基因治疗可以抑制小鼠RA的发展。

在O’Reilly发现Endostatin可以抑制内皮细胞增生后，又有实验显示它还可以影响内皮细胞的迁移、调亡、蛋白酶活性以及血管的稳定性等等。其中Endostatin抑制内皮细胞迁移的作用曾被多个实验、多种模型反复证实。但是科学家们对Endostatin在内皮细胞上的受体众说纷纭。Sasaki认为Endostatin的肝素结合能力对于它发挥血管生成抑制作用是十分重要的。因为，突变的Endostatin蛋白失去肝素结合能力就不能阻断生长因子诱导的鸡胚尿囊膜新生血管的形成。最近，Karumanchi报道了Endostatin能与一个不明受体高亲和力结合。而且它还能与HS proteoglycans glypican-1 and –4（在内皮细胞或肾小管细胞上表达）结合，虽然亲和力较低。αv /α5 整合素也被发现是Endostatin结合蛋白。另外一个研究显示Endostatin还可以和tropomyosin 3结合。tropomyosin 3是一个细胞内actin相关蛋白家族的一员。用肽链干扰endostatin与tropomyosin-3的结合可以抑制和黑色素瘤小鼠发生肿瘤的转移。但是关于endostatin是否会直接作用于VEGF的受体，各实验的结果却不尽相同。这提示我们endostatin并不会直接干扰生长因子受体的功能。也有实验表明一种可溶性的基质蛋白fibulin-2也是一个亲和力很高的endostatin结合蛋白。Endostatin还可以结合到基质金属蛋白酶-2( MMP-2)的活性部位上，从而降低MMP-2的活性，导致内皮细胞、肿瘤细胞侵袭能力的减弱。
实验显示Endostatin对于不同内皮细胞的胞内信号传导途径的影响不尽相同。很难解释为什么Endostatin有如此多样有时又是非常显著的疗效，但毒性却如此之小，以及为什么它不会影响生理性的新生血管的形成。此外尽管它会抑制内皮细胞的迁移，却对生长因子诱发细胞迁移的关键性信号传导途径没有影响。总的来说Endostatin对内皮细胞趋化的抑制作用的敏感性和特异性都很强。β-catenin是Endostatin发挥这种作用的一个可能的靶点。β-catenin是一个多功能蛋白，它存在于内皮细胞的细胞连接处，同时它还是Wnt信号传导途径的组分。在细胞连接处，它和细胞粘附分子VE-cadherin一起组成多蛋白复合物。它联系着细胞连接与细胞骨架中的肌动蛋白。当有生长因子诸如VEGF或FGF-2存在的情况下β-Catenin会发生酪氨酸磷酸化，之后细胞连接松散，细胞活动能力加强。Endostatin也会引起β-Catenin的酪氨酸磷酸化。但是如果FGF-2、Endostatin同时存在，这种磷酸化作用就会受到抑制。β-catenin除了在细胞连接处，还存在于胞浆内，可以受到糖原合成酶3（GSK3）的作用发生丝氨酸磷酸化，而最终导致Endostatin的迅速降解。但是如果GSK3的活性受到Wnt信号传导途径的影响或当integrinβ1和integrin连接酶（ILK）结合，β-catenin就会保持稳定，而且游离的β-catenin可以进入细胞核刺激一系列与血管生成相关的基因的表达，引起基质的降解、细胞的去分化、侵袭和迁移。最近Hanai的实验表明Endostatin可以降调节β-catenin对基因表达的调节作用，从而减少编码诸如cyclin D1的基因的表达。Hanai的另一个非洲爪蛙模型试验显示endostatin可能通过影响Wnt信号传导途径来发挥以上作用。如果让Endostatin10–20mg/ml与人脐带静脉内皮细胞作用12小时，就会引起β-catenin的部分降解。这种降解与GSK3无关，考虑可能是溶酶体作用的结果。

由此可见Endostatin靶向作用于β-catenin来抑制新生血管的形成，主要的作用途径有两个：
1、通过阻断细胞连接处的β-catenin的作用来抑制内皮细胞的迁移；
2、通过使胞浆中β-catenin降解，来干扰它对基因表达的调节作用。对静止的内皮细胞来说这两个作用都很温和，可是一但有促使血管生成的生长因子存在这两种作用就变得非常显著。
自从1997年首次分离出Endostatin，它就一直是大家关注的焦点。虽然各种实验都显示出它对新生血管的形成有有很强的抑制作用，但是至今未发现明确的作用受体以及太多的信号传导途径都可能参与它的作用，而这些作用机制又有很多相互矛盾的地方。这些都阻 碍了Endostatin实验研究的进一步发展。但是作者坚信这个神秘的蛋白是通过一种作用机制完成它对内皮细胞生理功能的影响。而且认为通过对于它的受体以及细胞内结合蛋白的分离和检测可以设计出更多的、更有效的蛋白，来纠正的血管生成异常性疾病。