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【摘要】
目的 评价重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的有效性和安全性。方法 经病理学确定的Ⅳ期乳腺癌患者6例，其中浸润性导管癌4例，浸润性小叶癌1例，髓样癌1例，均接受恩度联合卡培他滨的治疗。恩度15 mg加生理盐水500 ml匀速缓慢静脉滴注1～14 d，间歇7 d，重复给药；卡培他滨每日2 500 mg/m2 分早、晚2次 口服，于饭后半小时用水吞服， 1～14 d，休息7 d， 21 d为一周期。按照RECIST标准评价近期疗效，参照Kamofsky评分(KPS)变化评价生活质量(QOL)。按照NCI.CTC3.0版标准评价毒性反应，用药1周期即可评价毒性，2周期后方可评价疗效。结果 6例患者均可评价客观疗效和安全性。共完成26个周期，平均为4．3个周期，获得CR 1例、PR 2例、SD 2例、PD 1例。客观有效率（RR）（3/6），疾病控制率（DCR）（5/6），生活质量改善者4例、稳定1例、下降1例。C3/4级毒性主要与化疗药物有关，白细胞下降1例，血小板下降1例，恶心、呕吐1例。结论 恩度联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌具有协同作用，疗效好，毒性低，安全性好，可改善患者的生活质量，值得进一步研究观察。
【关键词】 重组人血管内皮抑制素（恩度）；卡培他滨；乳腺癌；化疗
Clinical observation of therapeutic effect Rh-endostatin(Edostar,YH-16) and capecitabine on terminal breast cancel SONG -Shijun,JIA Liang The Third AffiliatedHospital of Xinxiang Medical College，Henan 453003,China
【Abstract】 Objective To evaluate the validity and drug safety of Edostar and capecitabine on terminal breast canner. Methods Six stage Ⅳ breast cancer patients by pathological were observed. 4 cases of breast infiltrative ductal carcinoma, one case of breast invasive lobular carcinom and one case ofbreast medullary carcinoma were treated with Edostar and Capecitabine. Capecitabine(2500 mg/m2,twice per day) was performed with orally administration in the first 14 days in one course of treatment (21 days). Edostar (15 mg in 500 ml saline) was injected intravenously in the first 14 days too. Then evaluated the effection by RECIST,the live quality by KPS and adverse reaction by NCL.CTC3.0. The adverse reaction was evaluated after two courses of treatment. Results 26 cycles of treatment was performed to the six patients. CR,PR,SD and PD took place in one case,two cases, two cases and one case respectively. The RR was (3/6) and the DCR was (5/6).Having good quality life, stable life and bad quality life was four cases, one case and one case respectivaly.
The stage G 3/4 adverse reactionwas correlate to Edostar and cappcitabine. The decreasing levels of interleukin ,platelet were took place in two patients respectively. And nausea and vomit was took place in one patients.Conclusions The Edostar and Capecitabine on terminal breast cancer has advantages including good therapeutic effects, less adverse reaction and high quality live for the patients and it worth further study.
【Key words】Rh-endostatin(Edostar,YH-16)；Capecitabine；Breast cancer ；Chemotherapy
重组人血管内皮抑制素注射液（YH-16.Endostar，恩度）是我国学者自主创新研发的新产品，实验研究，其能够强烈抑制血管内皮增殖和肿瘤生长。Ⅰ、Ⅱ期临床研究证实其有有效性和 安全性。Ⅲ期临床研究中恩度与NP方案联合治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）.显著提高客观疗效，延长生存时间并改善患者的生活质量[１] 。已被2006年NCCN 、NSCL临床实践指南（中国版）推荐为一线治疗药物。但恩度应用在晚期乳腺癌的治疗尚未见报道，我们从2007年以来应用恩度联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌6例效果好，现报告如下。
1 资料和方法
1．1 病例资料 6例患者均为术后经病理组织学确诊者，曾接受过一种或多种方案的联合治疗，出现进展的Ⅳ期患者。比例均为女性，年龄36～52岁，平均43．8岁，KPS60分者2例、KPS＜60分者4例，具有CT或MRI可测量的客观病灶及ECT检查结果、血常规，肝、肾功能及心脏功能检查结果。4例预期生存期3个月，2例预期生存期＜3个月，患者及家属自愿要求接受恩度治疗，并与患者和家属签订协议书。
1．2 治疗方案 6例患者均采用恩度加卡培他滨治疗，恩度（山东烟台先声麦得 津生物工程有限公司生产）国药准字S20050088 ）剂量为15 mg/次 加入生理盐水500 ml中，缓慢静脉滴注，时间为3~4 h， 1~14 d，间歇7 d后进行第2周期治疗；卡培他滨（上海罗氏公司）每日2 500 mg/m2 分早、晚2次 口服，于饭后半小时用水吞服， 1~14 d，休息7 d， 21 d为1个周期。治疗1周后即可评价毒性、2周后方可评价疗效，对于稳定和有效者继续应用该方案治疗至4~6个周期。
结肠穿孔是大肠癌比较严重的并发症，发生形式有：
①癌肿直接浸润肠壁穿破浆膜层引起穿孔；
②癌肿破裂穿孔；
③癌肿邻近处坏死穿孔。临床表现为急性弥漫性腹膜炎、亚急性穿孔脓肿形成、慢性穿孔结肠内瘘形成。我科于1997～2006年共收治13例大肠癌合并结肠穿孔患者，现浅析如下。
1 临床资料
1．1 一般资料 本组13例，男8例，女5例，年龄34～84岁，平均52．3岁。穿孔部位：回盲部1例，升结肠1例，横结肠3例，降结肠2例，乙状结肠4例，直肠2例。临床表现为急性弥漫性腹膜炎10例，局部脓肿形成2例，直肠膀胱瘘1例。发生穿孔至手术时间为5～36 h，平均10．2 h。
1．2 病理类型及分期 中-高度分化腺癌8例，未分化癌3例，粘液腺癌2例；Dukes分期：A期2例，B期3例，C期7例，D期1例。
1．3 手术方式 Ⅰ期肠癌切除肠吻合术5例，Hartmann’s手术7例，穿孔修补+近端造口术1例。
1．4 结果及预后 切口感染2例，吻合口瘘1例，穿孔修补术后瘘1例，1例因穿孔后就诊晚感染性休克死亡。随访11例，其1、3、5年存活率分别为63．6%（7/11）、27．3%（3/11）、9．1%（10/11）。
2 讨论
大肠癌合并肠穿孔在临床时有发生，多因患者延误诊治，致发生肠穿孔后才来就诊。发生急性穿孔的原因为：①癌肿部位浸润坏死、穿孔；②盲瓣造成的闭瓣性肠梗阻致肠壁扩张、缺血、坏死、穿孔；③因相关检查，如肠镜检查引起的医源性穿孔；④腹部反复多次按诊或癌肿局部受伤后引起穿孔。
大肠癌性穿孔可引发严重后果：①急性弥漫性腹膜炎而引起中毒性休克；②水、电解质紊乱和酸碱平衡的失调；③营养不良严重衰竭；④肿瘤种植和转移。因此，早期诊断，正确处理和适当的术式选择是提高手术成功率及生存率的关键。
对右半结肠癌穿孔，如患者全身和局部情况允许，可行Ⅰ期根治术，而对左半结肠癌灶穿孔，如患者全身和局部条件较好，拟行Ⅰ期手术，术中灌洗、减压至关重要。常采用阑尾切除后插入一带囊导管行肠腔减压灌洗。在结肠梗阻的血运良好的近端切断结肠，将近端肠管套入22 mm常规消毒后的螺纹管，固定好后另端置于手术台下方的污物桶内，于盲肠带囊导管内注入大量生理盐水和稀释后的活力碘溶液反复冲洗，至无明显粪渣为止，癌肿远端肠管宜行肛管同法冲洗，至无明显粪渣为宜，再根据根治术的要求行肠切除肠吻合。吻合时应遵循“上空、下通、吻合口正”的原则，术后可留置肛管（软管）或早期扩肛。Ⅰ期手术仅限于少数身体条件较好的患者，但多数患者宜行分期手术，以Hartmann’s手术最合适，即切除肿瘤肠段，近端结肠外置造口，远端结肠封闭。待3～4个月后再行造口还纳、近远端肠吻合术，此方式较为安全，可避免Ⅰ期手术吻合口瘘的危险，如病情不允许切除癌肿肠段，单纯行穿孔修补、癌肿近端结肠造口术，不是理想的手术方式，因为癌灶不切除，Ⅱ期手术难度加大且生存期明显缩短。因此，要针对具体情况，选择恰当的手术方式.
1 临床资料
患者女，40岁，自诉于2007年4月7日因停经42 d在市某医院做B超检查，被诊断为宫内妊娠6周。于2007年4月10日到本站要求终止妊娠。平素月经规律，末次月经2007年2月23日。1991年产后3个月放置宫内节育器，3年前因宫内节育器移位，取出后放置T型宫内节育器，此为第2次妊娠，否认有妊娠早期阴道流血史及其他传染病病史。术前检查一般情况良好，心肺正常，肝脾未及。T36．2℃，P75次/min，R18次/min，BP14．7/10．9 kpa,血、尿及阴道分泌物常规正常。B超报告：①宫内妊娠；②宫内节育器(T)移位。行吸宫术终止妊娠，手术顺利，吸出胚胎组织如孕周大小，可见绒毛组织，并取出宫内节育器。术后1周电话随访，自述无阴道流血及腹痛等异常症状。术后20 d晨起自觉下腹部突发疼痛，后稍缓解，至上午9时因剧烈腹痛伴下坠感到站检查。其面色苍白。P100次/min，BP7．33/5．33 kpa，全腹压痛、反跳痛（+），尤以左下腹为甚，移动性浊音（+）。妇科检查：宫颈着色，宫颈举痛（+），后穹窿触痛、饱满，子宫后位，如孕40 d大小，左侧附件增厚，压痛明显，后穹窿穿刺抽出5 ml不凝血。B超检查提示：子宫约7．6 cm×5．0 cm×4．0 cm，边界清楚，肌壁光点分布均匀，宫腔线居中，宫腔内未见明显异常；左侧附件区可见4．6 cm×4．4 cm×4．0 cm,囊实性包块,边界尚清楚,内为不均匀的中高回声夹杂不规则的液性暗区;右侧附件未见异常；腹腔可见不规则液性暗区。考虑异位妊娠破裂并腹腔积血，在抗休克治疗同时行剖腹探查术，术中见左侧输卵管壶腹部妊娠破裂，遂行左侧输卵管切除术，术中取出腹腔存积血液约1 000 ml。切除物行病理检查，病理诊断结果为异位输卵管壶腹部妊娠。经治疗7 d后痊愈出院。
2 讨论
宫内外同时妊娠（Hp）是指宫内妊娠（IUP）与异位妊娠（EP）同时存在的一种病理妊娠性疾病。国外报道其发生率约为1/10 000次。
Hp的发病机制有两种可能：①卵巢至少有2个卵子排出并受精；②卵子受精后分裂成两个独立的卵裂球，分别着床于宫腔和宫外。Hp的病因既有与EP相同的因素，如慢性输卵管炎；也有如超促排卵因素以及胚胎移植等辅助生育技术的开发和内分泌因素。
对Hp的诊断因临床上少见而易误诊。有些医师尤其是低年资医师经验不足，往往只是考虑单纯的宫内妊娠或异位妊娠，未能对病史，体征及辅助检查进行综合分析，尤其是B超检查提示宫内有孕囊后，更容易忽视对异位妊娠的诊断。同时，由于Hp具有宫内妊娠和异位妊娠的症状和体征，使诊断有一定难度，所以B超检查见宫内囊时，还应认真检查附件，以排除其它病变。否则，一旦误诊，会对孕妇和胎儿的生命安全造成很大的威胁。本文病例就突出地反映了这个问题，术前的2次B超检查均未提示双侧附件的检查情况。所以，拓宽思路，掌握科学的临床思维方法，仔细检查，早期作出诊断是保障孕妇生命安全的重要举措。同时B超医师诊断水平也是非常重要的。
对于Hp处理取决于孕妇对宫内妊娠的取舍、异位妊娠包块大小、部位、是否破裂及生命体征等因素。如继续宫内妊娠，可根据孕妇情况选择腹腔镜或剖腹探查术处理异位妊娠，术后行安胎治疗；如放弃宫内妊娠，可行人工流产，根据情况处理异位妊娠，处理原则与异位妊娠相同。
参考文献
1 曹泽毅.中华妇产科学.人民卫生出版社，1999:1334.
2 周珊英，吴效科,苏廷华.自发性宫内外同时妊娠5例报告.中华妇产科杂志，1999，34（8）：495.
3 米淑玲,刘建敏,徐砚颖,等. 宫内外同时妊娠2例分析.中国实用妇科与产科杂志,2003,19（11）:674.
1．3 疗效及毒性评价标准 对于近期客观疗效按RECIST标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解（PR）、稳定(SD)和疾病进展（PD）。以CR+PR为有效率（RR）、以CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）。生活质量(QOL)参考Kamofsky评分(KPS)变化。治疗后KPS增加≥10分为QOL改善，KPS﹤10分为QOL稳定，KPS减少≥10分为QOL降低。对于药物毒性按照NCI．CTC．3．0版的分级标准分0~4级。
2 结果
我们应用恩度联合卡培他滨治疗6例晚期乳腺癌。共完成26个周期的治疗，平均4．3个周期。
2．1 客观疗效 治疗两周后评价 CR 1例、PR 2例、SD 2例、PD 1例。1例患者局部复发肿块消失和胸水消失。1例患者肝转移巨大肿块治疗2个周期后肿块缩小4/5；1例心包转移和骨转移治疗后心包积液消失，骨痛症状消失，停用止痛药物;1例右侧胸水、 多发骨转移、多发椎体转移，生活不能自理，卧床5个月之久，下肢肌肉萎缩，疼痛剧烈，治疗后胸水消失，能下床活动，生活基本可以自理，骨痛症状消失，停用止痛药物。取得了较好的临床疗效。
2．2 生活质量评价 3例改善、2例稳定、1例进展。
2．3 安全性评价 6例患者治疗中出现G3/4级的毒性，1例血小板下降；1例出现轻度血压升高；1例患者自行调快恩度滴速后出现心慌、胸闷，减慢滴速后缓解。
3 讨论
Folkman教授提出肿瘤生长依赖于新生血管形成的观点，奠定了抑制肿瘤生长的理论基础。通过抑制肿瘤新生血管的生长达到控制肿瘤生长的目的。血管内皮抑制素通过转移性作用于新生血管的内皮细胞并抑制其转移，同时诱导其凋亡，直接发挥抗血管生成作用，还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子（VEGF）的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗血管生成的作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[2]。
重组人血管内皮细胞抑制素（恩度，YH-16）联合NP方案治疗晚期NSCLC取得较好的疗效[１]，对NSCLC以外的恶性肿瘤报道较少。刘秀峰、秦叔达教授报道恩度联合化疗对肺外恶性肿瘤也有一定的疗效[3]。但恩度联合化疗治疗乳腺癌临床报导更少。本组6例晚期乳腺癌患者应用恩度联合卡培他滨治疗取得了较好的近期疗效。周志伟、万德森等实验研究表明恩度联合氟尿嘧啶具有协同作用，可以抑制大肠癌的肝转移[4]。卡培他滨是一种氟尿嘧啶前体药物，口服后被肠黏膜吸收进入肝脏，在羧酸酯酶（CE）的作用和胸嘧啶核苷酸脱氨酶（CyD）的双重作用下，5’-DFCR转变为5’-DFUR，少数直接进入肿瘤细胞的DFCR，在肿瘤细胞内胞嘧啶核苷脱氨酶（CyD）的作用下，亦可转变为5’-DFUR，最终在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶（TP）转化为抗代谢活性药物5-Fu。而正常组织中的TP含量极低，故对正常组织损害轻微。卡培他滨在体内的这种三步激活过程，是其成为具有靶向作用的，而且毒副反应显著降低的主要原因[5].恩度联合卡培他滨也有良好的协同作用。生活质量有3例得到改善，G3/4级毒性1例出现血小板下降，考虑与患者接受恩度治疗前曾采用放疗和多周期多种化疗药物所致，和恩度关系不大。
恩度联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌具有协同作用，提高疗效，毒性低，安全性好，可以改善患者的生活质量。因本组观察病例数量少，需进一步研究观察。
参考文献
1 王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究.中国肺癌杂志，2005，8（4）：283-290.
2 Folkman.J.Anti-angiogenesis in cancertherapy-endostatin and its mechanisms of action. Expt Cell Res, 2006,312:594-607.
3 刘秀峰，秦叔逵，王琳，等.恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察. 临床肿瘤学杂志，2007，12（4）：241-245.
4 周志伟，万德森，王国强，等.血管生成抑制剂YH-16联合氟尿嘧啶抑制结直肠癌肝转移的研究. 中华胃肠外科杂志，2006，9（2）：161-164.
5 Hoff. PM ，Ansari R， BatistG， e tal. comparision of oral caoecitabine versus intravenous flu orouracil plus lencovrin as fiest-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer results of a rando miphase Ⅲ study. clin oncol 2001，19(8): 2282-2292. |
