美国FDA于2010年1月 8日批准Genentech和Roche公司新单抗Actemra (tocilizumab)注射剂治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎。公司副总裁认为“批准标识RA治疗向前重要一步，为此非常严重疾病患者提供一种新选择”。

11.一般描述：
ACTEMRA (tocilizumab)是一种免疫球蛋白IgG1(γ1，κ)子类重组人源化抗-人白介素6(IL-6)受体单抗，有典型的H2L2多肽结构。每条轻链和重链分别由214和448氨基酸组成。四条多肽链通过分子内和分子间二硫键连接，ACTEMRA的相对分子质量约148 kDa。

1.  适应证和用途：
ACTEMRA?(tocilizumab)是白介素-6(IL-6)受体抑制剂用于类风湿性关节炎治疗：适用于一种或更多TNF 拮抗剂治疗反应不佳的中度至严重-活动性类风湿性关节炎成年患者。

2.  剂量和用法：

2.1 类风湿性关节炎。ACTEMRA可单独使用或与氨甲喋呤或其它DMARD联用。

1)  成年推荐剂量每4周：患者对一种或更多TNF拮抗剂反应不佳：当与DMARD联用或单药治疗时，推荐起始量是4 mg/kg接着基于临床反应增至8 mg/kg。嗜中性绝对计数(ANC)低于2000/mm3, 血小板计数低于100,000/mm3，或ALT或AST高于正常上限(ULN)1.5倍患者建议不要开始用ACTEMRA。
2)  建议每次输注ACTEMRA剂量不要超过800 mg。
3)  给药为静脉输注用无菌术稀释至100 mL 0.9%氯化钠。在1小时期间单次静脉滴注。不要推注。
4)  调整剂量建议对某些剂量-相关实验室变化处理包括肝酶升高、白细胞减少、和血小板减少。

3.  剂型和规格：
ACTEMRA的单次使用小瓶(20 mg/mL)：80 mg/4 mL；200 mg/10 mL和400 mg/20 mL。

4.  禁忌证：无

5.  警告和注意事项：
1)  严重感染 –活动性感染，包括局部感染期间不要给予ACTEMRA。如发生严重感染，中断ACTEMRA直至感染被控制。
2)  胃肠道(GI)穿孔 – 患者可能处在增加风险，慎用。
3)  建议进行实验室监查 – 由于嗜中性、血小板、脂质、和肝功能检验治疗相关变化潜在后果。
4)  用ACTEMRA不应给予活疫苗。

6.  不良反应：

因为临床研究是在广泛不同条件下进行，在临床研究中观察到某个药物不良反应率不能与另一药物临床研究中发生率直接比较而且可能不能预测在临床实践中更宽广患者群的发生率。
下面所述ACTEMRA资料包括5项双盲，对照，多中心研究。这些研究中，接受ACTEMRA患者剂量8 mg/kg单药治疗(288例患者)，ACTEMRA 8 mg/kg与DMARDs(包括氨甲喋呤)联用(1582例患者)，或ACTEMRA 4 mg/kg与氨甲喋呤(774患者)联用。
所有暴露人群包括在注册研究至少接受1次剂量ACTEMRA所有患者。在此人群4009例患者，其中3577例接受至少治疗6个月，3296例至少1年；2806例接受治疗至少2年和1222例3年。
在这些研究所有患者有中度至严重的活动性类风湿性关节炎。研究人群平均年龄52岁，82%为女性和74%为高加索人。

6.1 临床试验经验

最常见严重不良反应是严重感染[见警告和注意事项(5.1)]。对照研究达6个月中最常报道的不良反应发生率为用ACTEMRA单药治疗患者或与DMARDs联用的≥ 5%)是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、高血压和ALT增高。
双盲，安慰剂-对照研究期间由于对任何不良反应终止治疗患者比例，对用ACTEMRA患者为5%和对安慰剂-治疗患者为3%。需要(每方案需要)终止ACTEMRA的最常见不良反应为肝转氨酶值增高和严重感染。

总体感染

在6-个月对照临床研究中，ACTEMRA单药治疗组中感染率为119事件每100例患者-年和氨甲喋呤单药治疗组相似。4 mg/kg和8 mg/kg ACTEMRA+ DMARD组感染率分别为133和127事件每100例患者-年，与之比较安慰剂+DMARD组为112事件每100例患者-年。最常报道的感染(5%至8%患者)是上呼吸道感染和鼻咽炎。
用ACTEMRA在所有暴露人群的总感染率为108事件每100例患者-年。

严重感染

在6-个月对照临床研究中，ACTEMRA单药治疗组中严重感染率为3.6每100例患者-相比氨甲喋呤组为1.5每100例患者-年。在4 mg/kg和8 mg/kg ACTEMRA+DMARD组严重感染率分别为4.4和5.3事件每100例患者-年，相比安慰剂+DMARD组为 3.9事件每100例患者-年。
所有暴露人群中，严重感染总发生率是4.7事件每100例患者-年。最常见严重感染包括肺炎、泌尿道感染、蜂窝组织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、败血症和细菌性关节炎。致死性严重感染总发生率为0.13每100例患者-年。曾报道机遇性感染病例[见警告和注意事项(5.1)]。

胃肠道穿孔

6-个月对照临床试验期间，用ACTEMRA治疗胃肠道穿孔总发生率为0.26事件每100例患者-年。
所有暴露人群中，胃肠道穿孔总发生率为0.28事件每100例患者-年。胃肠道穿孔的报道主要报道为憩室炎的并发症包括普延脓性腹膜炎、下胃肠道穿孔、瘘管和脓肿。发生胃肠道穿孔的大多数患者是同时服用非甾体抗-炎药(NSAIDs)，皮质甾体，或氨甲喋呤[见警告和注意事项(5.2)]。不清楚这些同时用的药物相比ACTEMRA对发生GI穿孔的相对贡献。

输注反应

在6-个月对照临床研究中，报道4 mg/kg和8 mg/kg ACTEMRA+DMARD组伴输注不良事件(输注期间或开始后24小时内)分别为8%和7%患者，与之比较安慰剂+DMARD组为5%患者。频繁报道的4 mg/kg和8 mg/kg剂量输注期间大多数事件是高血压(两剂量均为1%)，而输注结束24小时内最频报道是头痛(两剂量均为1%)和皮肤反应(均1%)，包括皮疹、瘙痒和荨麻疹。这些事件没有治疗的限制。
6-个月对照试验中伴ACTEMRA临床有意义的超敏反应(例如，过敏样和过敏反应)和被报道需要终止治疗为0.1%(3/2644例)和所有暴露人群中为0.2% (9/4009例)。一般在第2至第4次输注ACTEMRA期间观察到这些反应。为严重超敏反应事件立即使用应得到适当医学治疗[见警告和注意事项(5.5)]。

实验室检验

嗜中性粒细胞
6-个月对照临床研究中，4 mg/kg和8 mg/kg ACTEMRA+DMARD组，嗜中性粒细胞计数降低低于1000/mm3分别发生1.8%和3.4%患者，相比安慰剂+DMARD组为0.1%患者。开始治疗8周内约半数发生中性细胞绝对数ANC低于1000/mm3。4 mg/kg和8 mg/kg ACTEMRA+DMARD，嗜中性粒细胞计数降低低于500/mm3分别有0.4%和0.3%患者，与之比较安慰剂+DMARD组为0.1%患者。嗜中性粒细胞低于1000/mm3和严重感染的发生间无明显相互关系。
6-个月对照临床研究中所有暴露人群嗜中性粒细胞计数降低模式和发生率保持恒定[见警告和注意事项(5.3)]。

血小板
6-个月对照临床研究中，4 mg/kg和8 mg/kg ACTEMRA+DMARD患者血小板计数减低低于100,000/mm3分别发生1.3%和1.7%，相比安慰剂+DMARD 为0.5%患者。不伴随出血事件。
6-个月对照临床研究中，所有暴露人群血小板计数降低模式和发生率保持恒定[见警告和注意事项(5.3)]。

肝功能检验
表1总结肝酶异常。患者经受肝酶升高，治疗方案修订，例如同时DMARD剂量的减低，ACTEMRA的中断，或ACTEMRA剂量减低，导致肝酶的降低或正常化[见剂量和给药方法(2.3)]。这些升高不伴随直接胆红素有临床意义的增高，也不伴随肝炎或肝功能不全的临床证据[见警告和注意事项(5.3)]。

脂质

在对照6-个月临床试验中在ACTEMRA开始后6周时首先评估脂质参数(总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯)的升高。在这个时间点观察到增加和其后保持稳定。罕见甘油三酯增高至超过500 mg/dL水平，下面总结基线至第24周其它脂质参数从基线的变化：
1）TCZ 4 mg/kg+DMARD组中平均LDL增加至13 mg/dL，TCZ 8 mg/kg+DMARD组为20 mg/dL 而TCZ 8 mg/kg单药治疗组25 mg/dL。
2）TCZ 4 mg/kg+DMARD组平均HDL增加3 mg/dL，TCZ 8 mg/kg+DMARD 组为5 mg/dL 而TCZ 8 mg/kg 单药治疗为4 mg/dL。
3) TCZ 4 mg/kg+DMARD组平均LDL/HDL比值平均增加0.14，TCZ 8 mg/kg+DMARD组为0.15，而TCZ 8 mg/kg 单药治疗为0.26。
4) ACTEMRA-治疗患者中ApoB/ApoA1比值基本无变化。
升高的脂质对降脂药反应。.

免疫原性
在6-个月对照临床研究中，总共2876例患者曾被检验抗-tocilizumab抗体. 46例(2%)患者发生阳性抗-tocilizumab抗体，其中5例有伴随，医学意义超敏反应导致撤药。30例(1%)患者发生中和抗体。
数据反映患者在特异性分析中对抗体检验结果是阳性的百分率。The在某个分析中观察到抗体阳性的发生率是高度依赖于几种因子，包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较抗体对tocilizumab的发生率与抗体对其它产品的发生率可能是误导。

恶性病
6-个月研究的对照期时，接受ACTEMRA患者被诊断15例恶性病，相比较对照组患者中8例恶性病。暴露-校正发生率相似，ACTEMRA组(1.32事件每100例患者-年)和安慰剂+DMARD组(1.37事件每100例患者-年)。
在6-个月，对照期中观察到所有暴露人群中，恶性病的发生率保持恒定(1.10事件每100例患者-年)[见警告和注意事项(5.4)]。

其它不良反应
表2总结了4或8 mg/kg ACTEMRA+DMARD患者发生的不良反应2%或以上，和至少大于安慰剂+DMARD患者观察到的1%。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Tocilizumab特异性结合至可溶性和膜结合IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)二者，和曾被显示抑制通过这些受体的IL-6-介导信号。IL-6是一种多效能促炎细胞因子，由各种细胞类型生成包括T-和B-细胞、淋巴细胞、单核细胞和纤维母细胞。IL-6 曾被显示被涉及不同生理学过程例如激活T-细胞、诱导免疫球蛋白分泌、启动肝脏急性期蛋白合成、和刺激造血祖细胞细胞增殖和分化。滑膜和内皮细胞也产生IL-6，通过炎性过程例如类风湿样关节炎影响，导致关节局部生成IL-6。

12.2 药效学

临床研究中用4 mg/kg和8 mg/kg剂量ACTEMRA，早在第2周见到C-反应蛋白(CRP)水平降低至正常范围内。用两种剂量均观察到药效学参数变化(即，类风湿因子、红细胞沉降率、血清淀粉样蛋白A的减低和血红蛋白增加)，然而用8 mg/kg ACTEMRA观察到最大改善。
健康受试者给予ACTEMRA剂量从2至28 mg/kg，ACTEMRA给药后3至5天，嗜中性粒细胞绝对计数减低至最低值。其后，嗜中性粒细胞以依赖剂量的方式恢复趋向基线。类风湿性关节炎患者在ACTEMRA给药后嗜中性粒细胞绝对计数显示相似模式[见警告和注意事项(5.3)]。

12.3 药代动力学

在健康受试者和RA患者中药代动力学特征提示两人群间PK相似。Tocilizumab的清除率(CL)随剂量增加而减低。在RA患者中单剂量10 mg/kg，平均CL为0.29 ± 0.10 mL/hr/kg和平均表观末端t1/2为151 ± 59小时(6.3天)。

用群体药代动力学分析1793例类风湿性关节炎用ACTEMRA治疗患者4和8 mg/kg每4周共24周，测定Tocilizumab的药代动力学。
Tocilizumab的药代动力学参数不随时间变化。每隔4周给予剂量4和8 mg/kg，观察到曲线下面积(AUC)和谷浓度(Cmin)超过剂量正比例的增加。最大浓度(Cmax)与剂量成正比例增加。在稳态时，在8 mg/kg当与4 mg/kg 比较时，预测的AUC和Cmin分别较高2.7和6.5-倍。

每隔4周给予4 mg/kg剂量的ACTEMRA，预测的tocilizumab稳态AUC、Cmin和Cmax均数(± SD)分别为13000 ± 5800 μg?h/mL、1.49 ± 2.13 μg/mL、和88.3 ± 41.4 μg/mL。对AUC和Cmax累积比值分别是1.11和1.02。对Cmin累积比值较高(1.96)。对Cmax和AUC分别在首次给药后达到稳态，而Cmin在16周后。

每隔4周给予8 mg/kg剂量的ACTEMRA，预测的tocilizumab稳态AUC、Cmin和Cmax均数(± SD)分别为35000 ± 15500 μg?h/mL、9.74 ± 10.5 μg/mL、和183 ± 85.6 μg/mL。对AUC和Cmax累积比值分别是1.22和1.06。对Cmin累积比值较高(2.35)。对Cmax、AUC、和Cmin分别首次给药后8和20周达到稳态。Tocilizumab的AUC、Cmin和Cmax随体重增加而增高。体重 ≥ 100 kg时，预测的tocilizumab均数(± SD)稳态AUC、Cmin和Cmax分别是55500 ± 14100 μg?h/mL, 19.0 ± 12.0 μg/mL,和269 ± 57 μg/mL，较高于患者人群平均暴露值。所以，推荐ACTEMRA剂量每次输注不超超过800 mg [见剂量和给药方法(2.1)].

分布

静脉给药后，tocilizumab从循环进行两相消除。类风湿性关节炎患者the中央分布容积为3.5 L和周边分布容积为2.9 L, 造成在稳态时分布容积6.4 L。

消除

Tocilizumab的总清除率是浓度-依赖并且是线性清除和非线性清除之和。在群体药代动力学分析中估算的线性清除率为12.5 mL/h。在低tocilizumab浓度时，浓度-依赖非线性清除率起主要作用. 一旦非线性清除率通路被饱和, 在较高tocilizumab浓度时，清除率主要决定于线性清除。
Tocilizumab的t1/2是浓度-依赖。在稳态时每4周对4 mg/kg浓度-依赖表观t1/2是11天和对8 mg/kg达13天。

在特殊人群中的药代动力学

在成年类风湿性关节炎患者群体药代动力学分析显示年龄、性别和种族不影响tocilizumab的药代动力学。发现线性清除率随机体大小增加。基于体重的剂量(8 mg/kg)导致大于100 kg患者比较小于60 kg患者的暴露较高约86%。

肝损伤
未进行正规研究肝损伤对tocilizumab的药代动力学影响。

肾损害

未进行正规研究肾损伤对tocilizumab的药代动力学影响。
在群体药代动力学分析中大多数患者有正常肾功能或轻度肾损害。轻度肾损害(基于Cockcroft-Gault肌酐清除率< 80 mL/min和≥ 50 mL/min)tocilizumab的药代动力学。轻度肾损害患者不需要调整剂量。

药物相互作用

体外资料提示IL-6减低几种CYP450同工酶包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4mRNA表达，而与tocilizumab临床有关浓度共培养逆转这种减低表达。因此，用tocilizumab治疗比缺乏tocilizumab患者中IL-6信号的抑制可恢复CYP450活性至较高水平导致CYP450底物的药物代谢增加。不清楚它是否作用于CYP2C8或转运蛋白(例如，P-gp)。对治疗指数狭窄的CYP450底物，其中个体化调整剂量有临床意义。在开始用ACTEMRA，正在用这些类型药品治疗的患者，应进行治疗性监查影响(例如, 华法林)或药物浓度(例如，环孢霉素或茶碱)和需要时调整药品剂量。当ACTEMRA与不想降低有效性药物例如，口服避孕药(CYP3A4底物)同时给药应谨慎对待。[见药物相互作用(7.2)].

辛伐他汀(Simvastatin)

辛伐他汀是一种CYP3A4和OATP1B1底物。在12例RA患者中，没有用ACTEMRA治疗，接受40 mg辛伐他汀，辛伐他汀及其代谢物，辛伐他汀酸的暴露，比在健康受试者中观察到暴露分别较高4-至10-倍和2-倍。单次输注给予ACTEMRA(10 mg/kg)后1周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别减低57%和39%，暴露与健康受试者观察到相似或略微较高。RA患者ACTEMRA撤药，辛伐他汀和辛伐他汀酸暴露的增加。在RA患者中选择特殊剂量的辛伐他汀应考虑开始使用ACTEMRA(由于CYP3A4的正常化)潜在较低的暴露或停用ACTEMRA后较高的暴露。

奥美拉唑(Omeprazole)

奥美拉唑是一种CYP2C19和CYP3A4的底物。在RA患者中接受10 mg奥美拉唑，对奥美拉唑的暴露比健康受试者观察到约较高2倍。在RA患者输注ACTEMRA(8 mg/kg)前和1周后接受10 mg奥美拉唑，奥美拉唑的慢(N=5)代谢型和中间代谢型(N=5)的AUCinf减低12%，及对快代谢型(N=8)减低28%，而健康受试者观察值略微较高。

右美沙芬(Dextromethorphan)

右美沙芬是一种CYP2D6和CYP3A4底物。在13例RA患者接受30 mg右美沙芬，右美沙芬暴露与健康受试者有可比性。然而，其代谢物，右啡烷(dextrorphan)(一种CYP3A4底物)的暴露，是健康受试者中观察到的一个分量。单次输注给予ACTEMRA(8 mg/kg)后1周，右美沙芬暴露减低约5%。然而，注意到ACTEMRA输注后右啡烷水平有较大减低(29%)。

14 临床研究

在5项随机化，双盲，多中心研究在> 18岁被诊断为活动性类风湿性关节炎患者中按照美国风湿病学院(ACR)标准评估ACTEMRA的疗效和安全性。在基线时患者至少有8处易疼痛和6处肿胀关节。每4周静脉给予ACTEMRA单药治疗(研究I)，与氨甲喋呤(MTX)联用(研究II和III)或其它疾病改善抗风湿药(DMARDs)(研究IV)在那些药物反应不佳患者中，或对TNF拮抗剂反应不佳患者中与MTX联用(研究V)。

研究I评价随机化前6个月内未曾用MTX治疗的中度至严重活动性类风湿性关节炎患者，或没有中断既往氨甲喋呤治疗作为其结果临床上重要毒性效应或缺乏反应。在这个研究中，67%患者未曾用过MTX，和超过40%患者有类风湿性关节炎< 2年。接受ACTEMRA患者 8 mg/kg单药治疗或单独(在8周期间逐渐调整剂量从7.5 mg至最大20 mg每周)。主要终点是在第24周时用ACTEMRA达到ACR20反应的患者比例。

研究II 是一项正在进行的2-年研究有计划在第24周的中期分析评价曾对MTX临床反应不佳的中度至严重活动性类风湿性关节炎患者。患者每4周接受ACTEMRA 8 mg/kg、ACTEMRA 4 mg/kg、或安慰剂，与MTX联用(每周10 to 25 mg)。主要终点是在第24周时达到ACR20反应患者的比例。

研究III评价对MTX临床已反应不佳中度至严重活动性类风湿性关节炎患者。患者每4周接受ACTEMRA 8 mg/kg、ACTEMRA 4 mg/kg,或安慰剂，与MTX联用(每周10至25 mg)。主要终点是在第24周时达到ACR20反应患者的比例。

研究IV评价对他们现用治疗反应不佳患者, 包括１种或以上DMARDs。患者接每4周受ACTEMRA 8 mg/kg或安慰剂，与稳定DMARD联用。主要终点是在第24周时达到ACR20反应患者的比例。

研究V评价对一种或以上TNF拮抗剂治疗临床反应不佳或不能耐受中度至严重活动性类风湿性关节炎患者。随机化前停止TNF拮抗剂治疗。患者每4周接受ACTEMRA 8 mg/kg、ACTEMRA 4 mg/kg、或安慰剂，与MTX联用(每周10至25 mg)。主要终点是在第24周时达到ACR20反应患者的比例。.

临床反应

表3中显示ACTEMRA-治疗患者达到ACR20，50和70反应的百分率。在所有研究中，用8 mg/kg ACTEMRA治疗患者在第24周时相比MTX-或安慰剂-治疗患者有统计显著的ACR20，ACR50，和ACR70反应率。
用ACTEMRA剂量4 mg/kg治疗患者在对DMARDs或TNF拮抗剂治疗反应不佳患者与用ACTEMRA治疗患者8 mg/kg 比较有较低的反应率。
表4显示对研究III和V ACR反应标准组分的结果。研究III结果与研究I, II和IV 观察到结果相似。

图1显示研究III随访CR20反应者的百分率。研究I, II, IV,和V观察到反应相似。