摘要 营养物摄入刺激胃肠道肠促胰岛素激素，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖-依赖促胰岛素多肽(GIP)的分泌，在维持葡萄糖平衡中发挥葡萄糖-依赖促胰岛素作用和辅助胰腺胰岛素和胰高血糖素。GLP-1 also 遏制葡萄糖依赖胰高血糖素分泌，减慢胃排空，增加饱感，和减少摄取食物。受损的肠促胰岛素系统，特征是减低对GIP的反应性和明显减低GLP-1浓度，发生在2型糖尿病(T2DM)个体。给予GLP-1改善血糖控制，但GLP-1被酶二肽肽酶–4(DPP-4)迅速降解。艾塞那肽(Exenatide)，一种DPP-4–抗exendin-4 GLP-1受体激动剂，表现出GLP-1的葡萄糖调节作用和减轻T2DM患者体重。它可能具有心代谢作用有潜力改善T2DM患者的心血管风险图形。DPP-4抑制剂如西他列汀(sitagliptin)和沙格列汀(saxagliptin)增加内源性GLP-1浓度和在T2DM患者中显示伴肠促胰岛素葡萄糖调节作用。DPP-4抑制剂体重作用中性。肠促胰岛素激素在T2DM的作用了解的增长，可能进一步澄清基于肠促胰岛素治疗策略的应用

基于肠促胰岛素治疗：2型糖尿病中一种新潜在治疗方法克服临床惯性(clinical inertia)

摘要. 在许多2型糖尿病患者中维持一种适当代谢控制仍是一种挑战。在主张说明达到推荐目标失败诸多因子之中，越来越多认识到临床惯性是血糖控制差的主要原因。一种“代谢记忆(metabolic memory)”的存在强烈支持用一种更积极为目标治疗的方法，替代等待治疗的失败。在疾病的初始相这种方法可能特别重要，以显示beta-细胞功能进行性下降和改善总体结局. 畏惧低血糖和体重增加伴随大多数可得到的治疗是临床惯性的主要原因，并且强烈影响供货商和患者倾向强化治疗态度。基于肠促胰岛素治疗代表一种新潜在面向目标的治疗方法。曾开发两类基于肠促胰岛素药物：GLP-1模拟肽(依克那肽和利拉鲁肽)和DPP-IV抑制剂(西他列汀[sitagliptin]和维格列汀[vildagliptin])。肠促胰岛素-模拟肽有一种独特作用机制伴有缺乏低血糖和体重减轻或中性；这些特征可能容易强化治疗和有助于达到确定目标。而且，它们引入益处按照餐后高血糖控制和保留β-细胞功能。早期使用这类药物可能显示疾病进展的正面影响和延缓需要注射胰岛素。

关键词：2型糖尿病，临床惯性，肠促胰岛素

临床惯性问题

糖尿病医护的一个主要目标目标被认为是HbA1c水平低于7.0%，其重要性得到持续减低微血管，和可能大血管并发症。然而，在许多2型糖尿病患者(T2DM)中维持一种适当代谢控制仍是一种挑战。最近来自在意大利114.000例患者的资料提示 超过50%患者未达到符合<7.0%目标，而接近30%有HbA1c>8.0%。而且，达到对HbA1c，血压，和胆固醇综合目标的患者仅5.5%(1)。

在主张说明达到推荐目标失败诸多因子之中，越来越多认识到临床惯性是在T2DM中血糖控制差的主要原因(2-4)。临床惯性可定义为未处在基于证据治疗目的患者，未能启动或先进治疗(advance therapy)。在患者是Kaiser Permanente Northwest成员的一项大，前瞻性研究很好示范这个概念。在此研究中，在用二甲双胍或磺酰脲类单药治疗患者中仅仅当HbA1c水平分别上升至8.8%和9.1%变化启动这种治疗。尽管 HbA1c水平超出目标(5)，需要得到强化治疗的时间范围是从2至3年。其它研究中曾证实T2DM中的临床惯性，显示在被强化治疗前患者常常被遗留在慢性高血糖状态很长时间(3,6,7)。慢性高血糖作为糖毒性一种后果为转而增加并发症风险和加速beta-细胞功能下降。

UKPDS研究的长期结果已经清楚地表明一种早期，强化方法以代谢控制的重要性，研究显示严格的血糖控制的好处很好地延伸，而且持续了十多年(8)。事实上，最初在DCCT试验中描述，研究结束后一年HbA1c的组间差异消失，对微血管和大血管并发症仍然存在支持严格代谢控制组的显著差异，和总死亡率也出现一个显著差别。这些发现证实一种“代谢记忆(metabolic memory)”的存在(9)。和强烈支持通过一种更积极为目标治疗的方法，替代等待治疗的失败。在疾病的初始相这种方法可能特别重要，以显示beta-细胞功能进行性下降和改善总体结局。

临床惯性的原因

临床惯性的原因是多因子的，和包括供应商的态度和信念，该系统的护理，病人的偏好，和可供利用的治疗(10)。负有主要责任的供应商，和对临床惯性理由可能包括关于特异性患者亚组中适当目标的不确定性，缺乏对治疗目标的方法训练，过度坚持遵循指导原则。组间原因，如缺乏足够时间处理患者问题，或专家和主要医护组织间缺乏共享可能对临床惯性也有贡献。患者通过不健康的生活方式和未能遵守处方药可能也有贡献。在强烈影响供应商以及患者的那些选择因子之中，是畏惧低血糖和体重增加。

低血糖

用二甲双胍单药治疗失败后，临床医生被提供不同的选择以强化治疗，包括磺脲类，格列酮类，和胰岛素。然而，所有药物类别均显示可能限制其使用副作用。按照死亡率，发病率，和生命质量低血糖有重大影响(11)。胰岛素治疗>5年的T2DM患者1/4经受至少1次严重低血糖事件，和增加随年龄和糖尿病时间增加发作频数增多。

而且磺脲类可能引起低血糖，虽比胰岛素降低速率较慢。在一项最近研究中，中度和严重低血糖事件频率分别为39%和7%(12)。低血糖率被定义为数值<2.2 mmol/l至少20分钟连续葡萄糖监测为14%。应该强调第三代磺脲类(如格列美脲，格列吡嗪和格列齐特)和metiglinides (如瑞格列奈和那格列奈)低血糖事件频率较低。然而，考虑用这类药物治疗个体数升高，即使事件率低如0.8%每年，成千上万严重事件患者需要紧急援助(13)。

两项大试验：ACCORD和VADT的结果最近已强调严重低血糖的作用为一种心血管风险因子。两项试验均被设计以确定降低血糖至接近正常水平对心血管风险的作用。在ACCORD试验中，与标准治疗组比较目标HbA1c水平<6.0%伴随有一22%过剩死亡率。在此试验中，分配至强化治疗组患者的27%经受低血糖 需要援助，和低血糖事件的高发生率已被认为是死亡率过高的可能原因(14)。在VADT试验中，追求严格的代谢目标(HbA1c<6.5%)没有可察觉地影响大血管并发症风险和总死亡率(15)。然而，强化组21%患者和对照组10%患者有需要医疗援助的严重低血糖。低血糖事件的存在代表在后面三个月中重大事件强有力的预测指标。.

体重增加

尽管在2型糖尿病的处理中强调体重减轻，和体重过重伴有代谢控制较差和心血管风险图形，许多降糖治疗伴有体重增加(16)。畏惧体重增加也代表患者接受治疗的一个主要障碍；这反过来可能会影响医生强化治疗的决策。为了这方面。DAWN研究曾记载50-55%的普通医生和护士意向延缓胰岛素治疗直至绝对必要(17)。在2型糖尿病中胰岛素治疗典型地伴有平均体重增加4 kg，但在某些患者中体重增加可达8-10 kg。地特胰岛素(Insulin detemir一种长效胰岛素)代表唯一例外，如在几项研究中记载显示该胰岛素对体重影响比其它胰岛素较轻(18，19)。唯一排除二甲双胍和阿卡波糖，口服药物也负责体重增加。在UKPDS中，用磺脲类治疗10年伴有体重增加约5 Kg(20)。对第一代和第二代磺脲类比其它较新药物如格列美脲和格列齐特对体重影响更为突出(16)。

如在几项临床试验中记载格列酮类的使用也伴有体重增加。PROACTIVE研究中用吡格列酮3年体重增加4 kg(21)，在ADOPT研究中当使用罗格列酮5年产生体重增加5 kg(22)和在DREAM研究中3年2 kg(23)。最近，CCORD试验的结果显示强化治疗目标在HbA1c目标<6.0%，27.8%的患者中伴随有体重增加超过10 kg (14)。

总之，一旦二甲双胍治疗在最大耐受剂量时未能保持适当代谢控制，医生们面临添加治疗选择有效减低HbA1c水平，但也显示重要的威胁，由低血糖和体重增加代表的风险。这些代表对强化治疗重要的障碍和往往是负责临床惯性。给出这情况，不增加低血糖风险和对体重有正性或中性影响的新治疗可供利用可能有助于克服临床惯性。

基于肠促胰岛素治疗

基于肠促胰岛素治疗代表一种新潜在目标导向治疗方法(10)。这些新药有一种特有作用机制可影响几种可能的临床惯性的原因。事实上，它们伴有缺乏低血糖和体重减轻或中性作用(24, 25)。所以它们有利于对糖尿病进展早期有效干预。

肠促胰岛素激素的生理学

肠促胰岛素是在养分吸收以增加胰岛素分泌时胃肠道释放的激素。占肠促胰岛素大多数效应的两种肠道肽是：1）GLP-1(胰高血糖素样肽1)：主要在末端小肠和结肠发现的L-细胞中被合成。2）GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)：被十二指肠和近端空肠K细胞分泌。

从小肠部位释放的几分钟内，GIP和GLP-1被酶二肽肽酶-IV (DPP-IV)进行迅速代谢(蛋白水解裂解)成无活性代谢物。小量活性激素到达胰腺作用于在beta-细胞上的受体位点以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌；而且， GLP-1作用在alpha细胞和抑制胰高血糖素的分泌。

T2DM病理生理学时的肠促胰岛素

在T2DM给葡萄糖后活性GLP-1水平减低，即使其生物学作用保存。与此相反，在T2DM中血浆GIP水平正常或轻度增加，而活性有缺陷或缺乏。因此，在T2DM中减弱的肠促胰岛素反应是由于GLP-1分泌受损和GIP活性缺陷二者所致。在T2DM中研究用连续静脉或皮下输注GIP和GLP-1曾记载both GLP-1和GIP二者均产生相似的早期胰岛素释放，而用GLP-1后相的胰岛素水平比GIP输注较高得多(26)。从这些发现出发，看来在T2DM中只有GLP-1有潜在有用的临床效益。

肠促胰岛素-模拟肽的作用，疗效，和安全性

曾开发两类化合物：GLP-1模拟肽，由于存在DPP-IV中比GLP-1稳定性较高有较长作用时间，和DPP-IV抑制剂，延缓GLP-1和GIP的内源性降解，使活性激素血浆水平较高。

肠促胰岛素-模拟肽，像内源性激素一样，通过以依赖葡萄糖方式刺激胰岛素分泌和通过抑制胰高血糖素释放起作用。它们还有另外作用使这些化合物特别是对新优化治疗策略的发展有意义：
 1. 低血糖：不同于其它促分泌素(secretagogue)药物，由于诱发葡萄糖依赖胰岛素分泌肠促胰岛素模拟肽不引起低血糖。
2.饱感作用和体重：GLP-1伴有饱感增强，减低食物摄取。和体重减轻或中性作用。仍然不清楚增加饱感的理由是否是胃排空减慢或一种中枢机制。
 3.对beta-细胞健康的作用：GLP-1保存beta 细胞形态学和功能和减轻细胞凋亡。
?    4.对餐后高血糖的影响：这个参数代表一个糖尿病治疗的新认识目标。在T2DM中当其它口服药物和外源性胰岛素是不能防止或缩小胰高血糖素分泌时，肠促胰岛素可通过直接抑制胰高血糖素释放和增加胰岛素分泌发挥的旁分泌抑制效应两者影响此参数。这个双重机制有效地减低餐后高血糖和血糖变异性。beta-细胞功能的保存代表另一种因子对长期控制餐后高血糖有贡献。

GLP-1模拟肽是通过皮下注射给药和不需要碳水化合物计数估计最合适的药物剂量。所以，也没有必要自身监测血糖，使治疗比用胰岛素更简单。

DPP-IV抑制剂是口服给药，因此按照治疗医从性提供进一步的优势。

因为肠促胰岛素-模拟肽疗效，一篇最近荟萃分析记录，如与安慰剂比较，GLP-1类似物降低HbA1c –0.97%(IC 95% –1.13%；–0.81%)和DPP-IV抑制剂为 –0.74%(IC 95% –0.85%；–0.62%)；其疗效与其它降糖药相似(27)。此外，GLP-类似物与安慰剂比较减低体重1.4 Kg而与胰岛素比较减低4.8 Kg；DPP-IV抑制剂显示对体重中性的影响。包括在荟萃分析中的所有试验有30-周或更短时间；所以仍需要仔细评价长期疗效和安全性。

对于耐受性，GLP-1类似物伴有胃肠道副作用，在几周后趋向减轻； DPP-IV不引起胃肠道副作用，但伴有鼻咽炎，上呼吸道感染，和头痛。可得到的化合物
表1 总结了可得到的肠促胰岛素-模拟肽的主要特征。.

依克那肽Exenatide

依克那肽被批准和商品化作为辅助治疗在T2DM中用最大剂量二甲双胍、磺脲类或两者低于最优控制的患者(10, 24, 25)。最近，药物已被批准用作在T2DM中用TZD未适当控制患者加药治疗。依克那肽每天2次给药在早餐和晚餐前60分钟通过一支笔预装5或10μg。
表1.可得到的肠促胰岛素的特征
分子        商品名                类别        给药    T2DM中适应证                    半衰期(hours)    每天剂量        FDA/EMEA 批准
依克那肽    Byetta                GLP-类似物    皮下    伴随二甲双胍和/或磺脲类或TZD            2,4        5或10 μg(每天2次)    是/是
利拉鲁肽    -                GLP-类似物    皮下    -                        10-14        0.6-1.8 mg        修订/修订
西他列汀    Xelevia, Januvia, Tesavel    DPP-IV抑制剂    口服    单药治疗或与二甲双胍和/或 磺脲类或TZD联用    12        100 mg            是/是

维格列汀    Galvus                DPP-IV抑制剂    口服    伴随二甲双胍和/或磺脲类或联用            1.5-4.5        25-200 mg        修订/是

每天接受2次依克那肽，约40%患者发生轻-与-中度恶心，有腹泻和呕吐低于15%。然而，大多数患者4周内恶心消失。曾报道50%被治疗患者形成对依克那肽的抗体；尽管看来不影响药物疗效也无任何临床影响，仍有待长期相关记录。最近，FDA警告告知用Byetta患者6例出血或坏死性胰腺炎，提示怀疑胰腺炎情况中促使中断治疗(28)。

依克那肽LAR

当前正在评价依克那肽的一种长期释放(LAR)制剂每周给药1次(29)。初步研究表明每周1次剂量2.0 mg 减低HbA1c 1.7%，从开始基线水平8.5%，而且15周后减低体重3.8 Kg。这个剂量比0.8 mg和安慰剂较有效。用依克那肽LAR治疗患者27%发生恶心而用安慰剂治疗患者为15%。

最近资料提示，如与每天2次依克那肽比较，每周给予依克那肽LAR 1次30周后伴有较高可能达到HbA1c水平<7% (77%对比66%患者)，有相同体重减轻(约4 Kg)，和较低频数的恶心(26%对比35%)，无任何低血糖事件(30)。

利拉鲁肽Liraglutide

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物有与人天然激素有97%同源。确定其分子性质从注射部位缓慢释放，而它结合至白蛋白保护利拉鲁肽免受DPP-IV的酶学活性和减低其肾清除率。感谢这些特征，利拉鲁肽有一半衰期约12小时，和可以每天给药1次。LEAD 1-5研究(31-35)曾显示化合物显著减低HbA1c水平在有T2DM个体中未适当控制用饮食和身体活动，或用其它口服药物。如其它药物观察到有较高基线HbA1c其HbA1c水平的减低较大。利拉鲁肽也减低体重至3 kg，和体重减轻是正比与基线BMI(36)。轻度减低收缩血压和也曾记载beta-细胞功能的改善(37,38)。

西他列汀

在用二甲双胍和/或磺脲类或TZD最大剂量控制差的患者中，西他列汀适用于T2DM治疗，或单药治疗或与二甲双胍和/或磺脲类或TZD联用。单药治疗试验表明西他列汀产生减去-安慰剂HbA1c减低的0.6-0.8%来自一基线约8.0%(39,40)。西他列汀与二甲双胍，格列吡嗪,或吡格列酮联用当与安慰剂比较时产生HbA1c减低0.6-0.7%。大多数患者中推荐剂量是100 mg每天1次。给药与进餐无关。低于3%的患者发生鼻咽炎，上呼吸道感染，和头痛(10)。胃肠道紊乱是罕见的。

维格列汀

正在进行FDA修订，EMEA已批准该药。维格列汀是非常选择性的DPP-IV抑制剂。当与其它药物比较时，其疗效与罗格列酮和阿卡波糖相似，但低于二甲双胍(40)。它与二甲双胍、磺脲类、TZD、或胰岛素联用，减低HbA1c 0.5% - 1.0%(40)。维格列汀被很好耐受；最常见副作用是尿路感染和头痛(10)。

结论

最大耐受剂量的二甲双胍失败后，需要治疗强化增加其它口服药或胰岛素。所有这些药可能有威胁，限制其接受，特别是低血糖和体重增加。而且，口服药物或胰岛素均不能有效对抗胰腺中beta-细胞功能的进行性减少。肠促胰岛素低血糖风险降低至最小，是体重中性(或在超重患者中促进体重减轻)，和显著改善beta-细胞功能；因此它们可能大大有助于克服引起临床惯性和延误胰岛素的使用的障碍。.而且，所有这些化合物除依克那肽可以与进餐无关地给药，和不需要自身监测，因此有利于患者医从性。需要开发不那么频繁给药缓释分子将进一步改善患者接受该治疗。如长期研究证实肠促胰岛素疗效和耐受性的正面图形，这个新类别药将代表帮助克服临床惯性，减少治疗失败，和改善临床结局的工具。

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