Drury和Szent-gyorgy发现腺苷和腺苷酸对心脏的抑制作用以来，人们逐渐发现了腺苷和心血管、免疫、肾功能等的关系。随着电生理及药理学研究，证实了腺苷受体存在，并发现了高亲和力的激动剂和拮抗剂。近年来，腺苷作为脑内的一种重要活性物质，与缺血性脑血管病的关系逐渐受到重视。本文就近年来腺苷及其受体在脑缺血中作用机制的研究进展作一综述。
    1　腺苷与腺苷受体

　　腺苷是中枢神经系统的一种抑制性神经调质，可在大脑的能量储存及能量需求之间提供信号，使之达到一种平衡。在正常情况下，细胞外腺苷浓度维持在40nmol/L～400nmol/L。当缺血缺氧时，葡萄糖和糖元均加速分解产生ATP以应能量需求，ATP继而降解，使细胞内腺苷水平急剧升高，并释放到细胞外发挥其调节作用。在缺氧恢复阶段，内源性腺苷作为ATP合成的前体，在腺苷激酶(AK)的催化下可再生成ATP，以延长细胞的生存时间。
　　根据腺苷受体与G蛋白偶联后信号转导机制的不同，可分为A1受体、A2受体。腺苷的A1、A2受体存在于神经元、胶质细胞、血管、血小板和白细胞膜上，通过G蛋白和各种效应器官相联。其中A2受体根据其对CGS21680的亲和力不同，又可分为高亲和力的A2a受体和低亲和力的A2b受体。近来，人们又从大鼠脑的cDNA文库中克隆出第三种受体A3受体，它对(N6-2-(4-amino-3-iodophenyl)ethyladenosine， APNEA)和(N6-amino-benzyladenosine， ABA)有高的亲和力，与Gi蛋白偶联后使cAMP含量下降。

     2　腺苷及其受体的调节与缺血性脑血管病

     2.1　脑缺血后腺苷受体及其功能变化
　　许多研究表明，脑缺血后腺苷受体下调。Aden等［1］对7天龄大鼠进行单侧颈总动脉结扎，采用定量原位杂交和受体放射自显影观察脑缺血后腺苷受体含量的变化。结果显示，脑缺血缺氧后0h、1h和2h，皮层及海马的A1受体mRNA表达减少，A1受体对选择性拮抗剂结合力降低，结扎侧大脑半球A2受体mRNA表达也减少。脑缺血后腺苷受体的数目和结合力均发生变化，这种变化不仅发生在脑缺血部位，在与脑缺血灶有神经解剖联系的远隔区域，也有着类似变化。腺苷受体的下调可加重缺血缺氧性脑损伤，大鼠慢性(长期小剂量)给予A1受体拮抗剂咖啡因可使腺苷受体上调，对脑缺血72h的脑损伤有保护作用［2］。再次缺氧后虽然脑内A1受体数目减少，但由于海马、脑桥和延髓处A1受体亲和力增高，累积增加的腺苷与A1受体结合后，抑制神经细胞兴奋性的作用仍可得到加强，从而腺苷仍能在生命活动重要脑区发挥抑制性神经调质作用［3］。
     2.2　腺苷受体的调节对兴奋性氨基酸的影响
　　脑缺血时，兴奋性氨基酸(EAA)大量释放。过量的EAA与突触后NMDA受体结合，激活受体门控性Ca2+通道，致细胞内钙超载而引起一系列病理变化，最终造成细胞损伤或死亡。有研究表明选择性腺苷A1受体激动剂可抑制EAA的释放，减轻缺血性脑损伤。Heron等［4］采用大鼠4血管结扎脑缺血模型证实腺苷A1受体激动剂(R-N6-phenyl-2-propyladenosine R-PIA)使脑缺血时谷氨酸的释放减少一半，并使谷氨酸含量在脑缺血后很快回到脑缺血前水平。而A2受体激动剂(2-［4-(2-carboxyethyl)phenyl］ethyl-amino-5'-N-ethylcarboxamido adenosine， CGS21680)则使脑缺血大脑皮层谷氨酸和天冬氨酸释放增加［5］。由于激活A2受体所需的腺苷浓度要高于激活A1受体所需的浓度，因此，内源性腺苷首先通过激活A1受体发挥作用。Sebastiao等［6］认为有三个原因：(1)A1受体密度较高；(2)A1受体邻近腺苷形成释放部位；(3)腺苷对A1受体具有高亲和力。
      2.3　腺苷及其受体对氧自由基的影响
　　氧自由基对脑缺血再灌注损伤具有重要作用。Yavuz等［7］阻断沙土鼠双侧颈总动脉制成脑缺血模型，在脑缺血5min后给予非选择性腺苷受体激动剂2-CAdo，然后再灌注30min。结果发现2-CAdo可使再灌注后的MDA水平恢复正常。因此，腺苷受体激动剂可能通过减少再灌注时产生的氧自由基，从而减轻脑损伤。最近Ramkumar等［8］提出腺苷可与A3受体作用增加抗氧化酶如超氧化物歧化酶等的活性，清除再给氧时产生的自由基，发挥保护脑细胞的作用。
     2.4　腺苷及其受体对NO的调节
　　许多研究表明，脑缺血时EAA释放，可刺激NO的产生，从而导致神经细胞死亡，该效应可被NOS抑制剂(Nω-nitro-L-arginine L-NA)所拮抗［9］。Bhardwaj等［10］发现腺苷A1受体拮抗剂(1,3-diproplyl-8-cyclopentylxanthine DPCPX)可以增加NMDA介导瓜氨酸的产生，提示腺苷在调节NMDA介导NO产生上起一定作用，而该作用由A1受体所介导。但最近研究表明，腺苷还可引起神经胶质细胞释放NO，这种作用与腺苷抑制神经元性的NO释放明显不同。腺苷通过抑制EAA的释放，抑制突触后NMDA受体的激活，从而减少NO的释放，而且腺苷还通过增加K+电导，引起神经元超级化，减少Ca2+内流，进而抑制钙依赖性NO合成酶活性，阻止NO的合成。但同时，腺苷通过使Ca2+从内部贮存库释放，从而增加胶质细胞Ca2+浓度，引起NO从胶质细胞释放。不过，在正常情况下，由腺苷调节胶质细胞产生NO的作用极其短暂，故不足以引起神经元损伤，只有当腺苷代谢受阻时才会产生毒性作用［9］。
      2.5　腺苷及其受体参与脑缺血预处理
　　亚致死性的短暂脑缺血会对随后严重的致死性脑缺血损伤产生保护作用。研究表明腺苷A1受体参与脑缺血预处理过程。腺苷转运抑制剂propentofylline可以增强脑缺血预处理对海马CA1区神经元的保护作用，而该效应可被茶碱所拮抗［11］。脑缺血耐受机制包括腺苷释放、腺苷A1受体激活以及通过这些受体使ATP敏感的K+ 通道开放。腺苷是脑缺血耐受的启动因子，在脑缺血耐受中发挥递质作用。不过，短暂脑缺血产生的脑缺血耐受比单纯A1受体激动剂所致的耐受保护作用更强，这说明除腺苷及其受体外，还有其它因素参与脑缺血耐受。因此，将腺苷受体激动剂与脑缺血预处理结合起来将会增加脑缺血耐受保护作用。
      2.6腺苷及其受体的其他神经保护作用
　　脑缺血时，内源性腺苷大量释放，除通过抑制EAA的释放，抑制氧自由基及NO的产生减轻脑损伤外，还通过改善脑血流、阻止神经元发生缺氧性去极化等，发挥神经保护作用。Latini等［12］发现大鼠海马缺血时，快突触后电位(fEPSP)幅度明显减低，细胞外腺苷水平增加，并且在不同的海马缺血时间，两者呈现相同的变化类型，这说明腺苷能延迟缺氧性去极化的发生，产生突触抑制，保护敏感神经元。腺苷A1受体激动剂还可阻止脑缺血后神经元在电生理及形态学上的损伤，对神经功能及解剖上的损伤具有治疗作用。但Sweeney［13］提出腺苷转运抑制剂 propentofylline在通过增加内源性腺苷发挥神经保护作用的同时，也对神经元有不利影响，该影响的原因为腺苷受体的脱敏。因此，激活腺苷受体进行脑保护有一个治疗时间窗，在该时间范围内，对脑缺血性脑损伤有保护作用。
      2.7　腺苷受体激动剂或拮抗剂在不同给药方式时的效果
　　Von Lubitz等［14］发现前脑缺血急性期给予腺苷A1受体激动剂(N6-cyclopentyladenosine )CPA可以减轻一过性前脑缺血损伤，急性给予A1受体拮抗剂CPX则使前脑缺血损伤加重，而将CPA、(8-cyclopentyl-1,3-dipropylxantyine CPX)慢性处理动物时，则得出相反的结论。提示缓慢给予A1受体激动剂降低受体密度和亲和力而无神经保护作用，而经A1受体拮抗剂慢性处理后，受体密度和亲和力增加，使缺血性脑损伤减轻。这也解释了前面所提到的慢性给予咖啡因使腺苷受体上调的保护作用。Von Lubitz等［15］后来又进行了进一步的实验，发现慢性给予选择性腺苷A3受体激动剂( N6-(3-iodobenzyl)-9-［5-(methylcarbamoyl)-β-D-ribofuranosyl］adenosine ,IB-MECA)可以改善脑缺血后的脑血液循环，促进神经元恢复，而急性给予时产生相反效果。当急性给予(为一次性给药)A2受体激动剂(2-［(2-aminoethil-amino)-carbonyle-thyl-phenylethyl-amino］-5'-N-ethylcarboxoamidoadenosine APEC)时促进脑缺血后脑血流的恢复及神经元的存活，但对海马无影响；而慢性给予APEC时，可使所有指标得到改善［16］。因此，腺苷受体激动剂和拮抗剂的急性效应和慢性效应是明显不同的，不能仅仅通过其急性效应来判断其作用。

     3　结　语

　　内源性腺苷通过多种途径参与缺血性脑血管病的病理过程，对缺血性脑损伤发挥神经保护作用。采用外源性腺苷类似物进行干预时，由于其选择作用的细胞不同以及受到受体密度、亲和力及受体之间平衡的影响，从而产生不同的效果。