抑郁性失眠是伴发于抑郁症的躯体症状，主要特点为REM 睡眠潜伏期缩短、早醒、深睡眠，及REM 睡眠量减少、醒后难以再次入睡、每晚睡眠时间明显减少，失眠的严重程度通常与抑郁症严重程度有直接关系，因此治疗此种失眠不能单纯使用安眠药或行为治疗，更重要的是同时治疗抑郁症。

    本文通过比较几种抗抑郁药，探讨抑郁性失眠的药物治疗。

    1 药物治疗
    单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，是一种选择性抑制体内单胺氧化酶活性的药物，其作用机制是通过抑制单胺氧化酶活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对提高中枢单胺类递质水平，从而产生抗抑郁作用。此类药物是较早应用于临床的一类抗抑郁药，主要有异丙肼、苯乙肼等药，但因不良反应较多，且疗效不如后来出现的三环类抗抑郁药，故目前临床少于选用。近几年研制出新型选择性单胺氧化酶A抑制剂，代表药物为吗氯贝胺，其药理作用是选择性抑制MAOA，且抑制是可逆性的，没有胆碱能受体阻滞作用，保留了抗抑郁作用，摒弃了传统MAOI的不良反应和TCA的抗胆碱能不良反应，其抗抑郁作用起效快，不良反应低，是一种安全有效的抗抑郁剂 。
    三环类抗抑郁药(TCA)：属于第1代单胺再摄取抑制剂，不仅可以抑制5-HT和NE突触前膜再摄取，而且具有抗胆碱作用，适用于各类型的抑郁症，且疗效优于MAOI。代表药物有丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪等，目前仍广泛应用于临床。此类药物的不良反应主要来自抗胆碱作用，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼压升高，最严重的是心脏毒性。
    选择性NE再摄取抑制剂(NARIs)：该类药物为第2代抗抑郁药，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能，从而发挥抗抑郁作用，代表药物有米安舍林、麦普替林、瑞波西汀。NRI对NE再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。从蓝斑投射至额叶皮层的NE能神经元的作用与其治疗作用有关，突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI在认知方面的改善作用可能与由蓝斑投射额叶皮层其他区域的NE能神经元调节有关，可能通过α2受体作用，而NRI对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的改善作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。NRI所致不良反应可能与NE受体4种亚型有关，包括突触后α1、突触前α2、突触后α2及突触后β1受体，也与其他的NE受体有关(例如心脏、胃肠道、膀胱等)，常见的不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。其对去甲肾上腺素α1或α2受体、组织胺H1受体、多巴胺D2受体、毒菌碱受体的亲和力小，不良反应发生率低。Versiani等的研究证实，其代表药物瑞波西汀对抑郁症的长期治疗有效，复发率低，耐受性也较好。
    选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)：SSRI具有对5-HT的高度选择性，对NA、多巴胺、组胺及胆碱能神经影响较小，并具有口服吸收好、生物利用度高等特点，其不良反应较少，耐受性好，故患者依从性较前几类药物佳。该类药物适用于各种类型抑郁症，是临床主要应用的抗抑郁药，代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。实验证实从阻断5-HT作用强度看，舍曲林、帕罗西汀最强，其次为氟西汀、氟伏沙明。
    5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRI)：该类药物通过阻滞神经突触前膜对5-HT和NE神经递质的功能，并轻度抑制DA的摄取，而发挥抗抑郁作用。无低血压、过度镇静等不良反应，起效快，对重症抑郁症有明显疗效，复发率低，可与TCA交替治疗抑郁症。代表药物有文拉法辛，主要用于焦虑性抑郁症，其与组胺、胆碱及肾上腺素受体几乎无亲和力，所以不良反应较轻，但该药不宜与SSRI或MAOI类药物合用，否则可能引起高血压、意识障碍、昏迷，甚至死亡。文拉法辛是一种安全有效的新一代抗抑郁药，如果以治愈率(而非有效率)作为衡量抗抑郁药长期疗效的标准，文拉法辛明显优于SSRI和安慰剂。
    肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)：该类药物主要作用机制为增强NE，5-HT能的传递及特异性阻滞5-HT及5-HT受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前α2自身受体及异质受体，对H1 受体也有一定程度的拮抗作用，这导致其具有镇静作用，同时该类药物对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用，这与该药可引起体位性低血压有关。其代表药物是米氮平、奥氮平，其与西酞普兰比较，两种药物均显示良好的抗焦虑抑郁作用，而米氮平、奥氮平起效时间更快，对睡眠障碍的改善作用更明显。该类药物对外周肾上腺素α1受体有中等程度的拮抗作用，这与该药有时引起直立性低血压有联系。此外该类药物与SSRIs相比对性功能影响小。
    DA选择性抑制剂：有研究认为DA可能参与使情绪紊乱的作用机制，DA 选择性抑制剂对5-HT 和NE的影响较小。代表药物是安非他酮。该类药物适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者，对睡眠过度的单、双相抑郁尤其有效。不良反应比三环类抗抑郁药少，几乎没有抗胆碱能和镇静作用。其不良反应与抑制NE重摄取有关，包括兴奋、激动、失眠、恶心等，没有性功能障碍。但该类药物不可与MAOI合用，在停用MAOI 14d之内亦不可使用本品。
    5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARI)：该类药物作用机制较独特，主要通过对5 HT2受体拮抗作用和对5-HT在摄取的抑制作用，最终促进5-HTla受体调控的神经递质传递。代表药物有尼法唑酮。本品不可与MAOI合用，停用MAOI 14d内不可使用本品，且易发生直立性低血压，合用降压药时，必须减量。老年人，特别是女性，可能有较高的血药浓度，可适当减量。
    其他：噻奈普汀是一种5-HT再摄取促进剂，虽然其作用机制与目前临床上最常用的SSRI类抗抑郁药物完全相反，但其抗抑郁的疗效已在国外大量临床研究中得到证实，适用于轻到中度抑郁症。噻奈普汀抗抑郁疗效与TCA、SSRI类似，安全性与耐受性优于TCA。另外噻奈普汀有抗焦虑作用，但没有镇静作用。
    中药治疗：中药也经常用于抑郁症的治疗。通常采用清肝泻火、宁心理气、解郁安神等疗法治疗抑郁症。研究发现，石菖蒲、贯叶金丝桃(俗称圣约翰草)、儿茶酚胺、银杏、柴胡、佛手、人参、大麻、葡萄柚等具有抗抑郁的作用，临床上以这些中药的一种或几种为主制剂用于抑郁症的治疗，获得了良好的效果。另外，圣约翰草提取物对轻、中度抑郁症确有良好疗效，同时能改善失眠及焦虑。在与SSRIs的双盲对照研究，特别是用于治疗轻中度抑郁症时，该提取物的疗效与SSRIs相当，不良反应较轻。由于该药为天然药物，在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国，圣约翰草提取物作为非处方药(OTC)得到广泛应用。

    2 新药及新机制的开发研究

    2.1 神经可塑性方面开发的新药 (1)NMDA受体拮抗剂： NMDA受体参与抑郁症病理生理机制，是抗抑郁治疗的有效靶标，包括美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮；(2)调节bcl-2家族的小分子药物：锂制剂用于抗抑郁治疗已有十几年，它的作用之一就是增强脑中bcl-2的表达。代表药物普拉克索能上调多个脑区域中的bcl-2水平，显示了较强的抗抑郁作用，其临床疗效正在进一步研究。另外利鲁唑能抑制谷氨酸的释放，阻断突触前膜钙、钠离子通道，从而加强神经可塑性，其对重症抑郁症的疗效目前正在评价中。噻奈普汀也通过恢复神经可塑性发挥抗抑郁作用。
    2.2 海马神经发生方面 (1)刺激BDNF等NF产生的药物： BDNF及其他NF对神经元的生存和功能是必需的，通过活化MAPK通路抑制细胞死亡级联，从而保护神经元，产生抗抑郁效应；(2)神经激肽(NK)受体拮抗剂：多种研究认为神经激肽尤其是神经激肽P物质(SP)与抑郁的发生有关，SP广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统中，与NK1受体结合调节情感反应。P物质拮抗剂能同时治疗抑郁和焦虑。CP96345的化合物正在开发之中，CP96345主要阻断蓝斑部位(中枢神经系统中涉及情绪调节的区域)的神经活动。
    2.3 HPA轴方面 以CRH 受体、GR为靶标的抗抑郁药能使HPA轴的功能恢复正常，因而产生临床效应的潜伏期缩短。(1)CRH 受体拮抗剂：CRH 主要通过CRH 受体产生作用，因而拮抗CRH受体能使抑郁患者HPA轴恢复正常，从而较快改善抑郁症状。如antalarmin和R121919。(2)GR调节剂：地昔帕明、氯米帕明、帕罗西汀等多种抗抑郁药能直接作用于GR，增加其对糖皮质激素的结合能力，恢复其受体活性，从而使HPA轴对糖皮质激素的反馈作用更加敏感，逆转抑郁患者行为的异常。GR的调节剂米非司酮较现有抗抑郁药起效快1周，在给药后的5d就能产生明显的抗抑郁效应。此外圣约翰草提取物在给药2周后，能使抑郁患者ACTH、皮质醇浓度下调40% ~ 70% ，从而调节HPA轴功能，发挥抗抑郁作用。
    2.4 免疫调节方面 免疫系统中的细胞因子与抑郁发生关系较大，是抑郁症治疗的有效靶标。有效的抗抑郁药物应同时具有免疫调节功能，阻断促炎因子的作用和(或)增加抗炎因子的产生，发挥免疫调节作用，这样才能使抑郁症得到更好的治疗。
    以上对抗抑郁药物做了简要归纳，在治疗抑郁性失眠的时候可选择一些对失眠改善作用较大的药物。如目前临床上最常用的SSRI代表氟西汀，其虽然对强迫、厌食等症状改善较好，但对失眠症状疗效欠佳，但目前经合用NaSSA(米氮平、奥氮平)对改善失眠疗效更好，已反复在临床中得到验证。所以在抑郁性失眠的治疗中不妨另辟蹊径，将疗效上有互补作用或在不良反应上有拮抗作用的药物合用，借鉴中医药中的君臣佐使的配伍原则，则可能取得更好的疗效。