2009年度（第51届）ASH会议上报道的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床研究在此进行总结，以使国内最新治疗研究现状。

一、氟达拉滨为基础的方案延长了总生存率，是目前主流方案

以氟达拉滨为代表的核苷类似物是近10余年CLL治疗中的重大进展。2000年Rai等发表的CALGB9011多中心随机试验结果显示【1】，与传统的苯丁酸氮芥相比，氟达拉滨单药治疗无论治疗反应率还是无进展生存率都有明显的提高，但由于CLL进展较慢的特点，发表时中位生存率并没有显著改善。现在又经过了长达10年的随访，在今年的ASH会议上【2】，该研究组的报道显示应用氟达拉滨的患者总生存（OS）获得了明显延长（中位OS 63月vs59月；8年OS 31%vs 19%，均有显著性差异），且应用氟达拉滨没有增加第二肿瘤的发生率。对于主要呈惰性表现的CLL来讲， OS延长是最难达到的目标，也被认为是治疗改善最有价值的指标。该项试验也成为CLL治疗史上首次证实某种治疗可以延长OS的大系列随机对照临床试验，这一结果进一步巩固了核苷类似物的治疗地位。

目前对于适合化疗的大多数患者而言，早已经超出了氟达拉滨单药应用的时代。氟达拉滨联合环磷酰胺和利托昔单抗组成的FCR方案，其治疗反应率和无进展生存率（PFS）已经证明优于FC方案，更优于F单药，因此是目前最为推崇的一线治疗方案（伴17p-CLL除外）。来自德国CLL研究组（GCLLSG）的CLL-8试验结果显示，与应用FC方案相比，FCR的联合治疗，不仅提高了完全反应率（CRR）和总反应率（ORR），延长了PFS，而且该小组在今年的ASH上最新报道显示，在随机化3年后FCR组OS明显优于FC组（3年OS分别为87.2%和82.5%，p=0.012），虽然在BinetC期这种优势并不明显【3】。同时在本届会议上，Janssens

等【4】对近年初治CLL的8个大系列随机临床试验进行了系统回顾和Meta分析，结果显示FCR方案在治疗反应率（CR/OR）和PFS上均优于FC和F单用，尽管与苯达莫斯汀和阿仑单抗的比较资料尚不足。在总生存率上，FCR也优于其他各种治疗措施，进一步巩固了FCR作为合适患者一线治疗的地位。

以上临床试验均证实，选择合适治疗方案，不但可以改善CLL患者治疗反应率，延长无进展生存期，也完全可以改善总生存率。这是数十年血液学及相关研究者孜孜不倦探讨的结果，是近十几年CLL治疗的最大进展。

二、苯达莫斯汀：联合利托昔单抗疗效显著

作为同时具有嘌呤类似物和烷化剂作用的苯达莫斯汀，最近在CLL和惰性淋巴瘤治疗上，越来越显示其价值。Knauf等【5】的试验已经证实单药应用苯达莫斯汀，无论反应率还是PFS，均明显优于苯丁酸氮芥。本届ASH会议上该研究组进一步报道了随访35个月的结果，显示苯达莫斯汀和苯丁酸氮芥组的OR分别为68%和31%（P<0.0001)，中位PFS分别为21.6月和8.3月，差异显著(P<0.0001)。PFS不受年龄、分期和LDH水平影响。但在苯达莫斯汀组，有B症状的PFS短于无B症状的亚组【6】。2008年该药已经被FDA批准作为CLL治疗的一线用药。苯达莫斯汀与利托昔单抗联合组成BR方案，此前用于复发难治CLL的二线治疗，取得了满意的疗效，62例可评价患者的总有效率达到77.4%，尤其在伴11q- 的患者有效率达到92.3%【7】。本次会议上Fischer等【8】报道了应用该方案治疗初治CLL的结果。在117例可评价的患者中，ORR达到90.9%，CRR 32.7%,；其中11q-这一高危组患者的CRR和ORR分别达到42.9%和90.5%，疗效满意；对于IGHV未突变的患者的CRR和ORR也分别达到39.7%和88.9%；对于+12的CRR和ORR分别为15.8%和89.5%；但对于17p-患者疗效仍不满意，CRR和ORR为0和42.9%。副作用主要为血液学毒性。由于疗效满意，与FCR随机对照的Ⅲ期临床试验正在进行中，结果值得期待，尤其对于11q-亚组患者的疗效更值得关注。另外本届会议上意大利和西班牙的学者也对苯达莫斯汀（±R）治疗CLL和NHL的疗效和安全性进行了回顾性分析，对于复发难治CLL的有效率分别为73.0%和36.9%，由于是回顾性的小样本分析，结果仅供参考。

三、单克隆抗体的应用

1.利托昔单抗+化疗是标准的联合治疗方案

从前述临床试验看出，不论是核苷类似物还是的苯达莫斯汀，联合利托昔单抗均可改善反应率和PFS。本次ASH会议上报道的德国最新随访结果显示，FCR联合延长了总生存，进一步显示了利托昔单抗的价值。同时与苯达莫斯汀联合的BR方案，也取得了优异的表现，而免疫调节剂雷利度胺与利托昔单抗联合对于复发难治CLL也取得了显著疗效（详见下文），显示利托昔单抗与目前主要治疗药物均有协同作用，在此不做赘述。

2.阿仑单抗

作为第二个用于CLL临床治疗的单克隆抗体，阿仑单抗(A)可以单独应用或与其他药物联合，对于不良预后的患者（如17p-）有效，是CLL患者（尤其17p-患者）的一线选择。FCR方案治疗CLL的疗效已经得到肯定，而阿仑单抗与FCR合用组成CFAR方案（F、C减量）的Ⅱ期临床研究结果也在本届年会发布【9】。在59例患者中，CR和PR率分别达到70%和92%，TTP为38月，随访49月，中位生存尚未达到。对于17p-患者CR率达到了57%，较FCR的CR率（如GCLLSG-CLL-8报道为11.1%）有明显改善，但该组患者中位疾病进展时间（TTP）仍较短，只有18月。研究发现反应率与Rai 分期、IgVH突变状态、FISH、ZAP70和CD38表达无关，17p-和IgVH未突变患者TTP明显短于其他患者。不良反应主要为血液学毒性和感染，发生率与FCR相当，但阿仑单抗相关的输注反应发生率较高（71%）。因此，研究者认为CFAR毒副作用与FCR相当，是CLL治疗的一线选择，虽然对于17p-和IgVH未突变患者CR率高，但TTP仍较短，提示对该类患者应进一步探讨有效治疗。

FC与R的联合提高了疗效而毒副作用可接受，FC与阿仑单抗联合（FCCam）效果如何？法国的CLL2007FMPⅢ期临床试验对FCR和FCCam进行了对比研究【10】，共入组165例患者（FCR组83例，FCCam组82例）。本次对两组的毒副作用和最初100例的疗效进行了初步分析。结果显示，FCCam 组疗效略差于FCR组（ORR分别为85%和96% p=0.086)，而FCCam 组严重不良事件发生率更高（44例次,而FCR组19例次），并有7例死亡。结果提示,阿仑单抗与FC联合安全性较差，限制了其联合应用。

CALGB 10101研究在FR方案后加用阿仑单抗巩固治疗，本次会议上报道了最终分析结果【11】。在完成最多6疗程FR治疗后稳定或有效的CLL患者，在停用氟达拉滨4月后开始应用阿仑单抗皮下注射治疗，每周3次（分别是3mg d1, 10 mgd3和30mg d5）共6周18个剂量。患者中位年龄61岁，30%为Rai III/IV期，FR治疗后OR、CR和PR率分别是90%、29%和61%。其中15%的患者FCM检测MRD阴性。58名患者接受了阿仑单抗治疗，其中42%完成了6周共18个剂量的治疗。治疗后OR、CR和PR率分别是91%、66% 和 26%, 且50% 的MRD 阴性，中位随访 34月，应用阿仑单抗并没有改善PFS和OS。FR治疗后5例CR，1例PR的患者应用阿仑单抗后死于感染。因此，阿仑单抗治疗改善了CR和MRD阴性率，但感染率增加，应用阿仑单抗治疗后改善的CR和MRD状态能否转化为PFS或OS的提高需要更长时间的随访。

3.新抗体的开发

Ofatumumab是完全人源化的、与CD20抗原新表位结合的单克隆抗体，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，单药治疗CLL可获得50%的总反应率，并对氟达拉滨、阿仑单抗难治及应用过利托昔单抗的病例仍有效。在Ⅱ期临床中，分为500 mg 和1000mg两组与FC联合治疗初治CLL共61例，发现两组总反应率分别是77%和73%，而CR率分别为32%和50%, 毒副反应主要为血液学毒性，1000mg组发生率高于500mg组【12】。另一CD20的糖基化人源性抗体GA101 在Ⅰ期试验中安全性良好，正在进行Ⅰ期试验。另外CD37 SMIP的人源化抗体TRU-016 经Ⅰ期试验证实耐受性好，并获得了部分疗效，值得进一步研究。

四、移植：自体移植可以显著延长PFS

CLL患者一般年龄较大，多数患者不适于造血干细胞移植尤其异基因移植。尽管减低剂量的预处理方案降低了移植的风险，异基因移植也仅适用于少数严格选择的高危患者，迄今缺乏前瞻性的对照试验。自体移植相对风险较小，但一般不能治愈该病，因此也不是常规的治疗手段，此前也没有前瞻性的随机研究。在2009年的ASH会议上，EBMT首次报道了CLL化疗后自体移植对比观察等待的Ⅲ期临床试验结果【13】。这是由欧洲多个中心2001.11～2007.7月期间进行的，共入组223例患者（移植组112人，观察组111人）。按照Binet分期，进展性A期13%, B期67%, C期20%。化疗后CR 59%，VGPR或nPR 41%，82%的患者在第一次缓解期，18%的为第二次缓解。观察组中位PFS 为43月，而移植组尚未达到，其5年PFS分别是 48% 和65% (p=0.005)。 移植组复发风险明显低于观察组（5年复发率分别是25%和51%,p=0.002)。Cox 模型分析证实自体移植可以明显延长PFS。但两组间总生存率无差异（移植组92%，观察组91%）。总之，化疗后自体干细胞移植可以延长PFS，使复发风险下降约50%，但未显示出对OS的影响。

五、其他药物

1.瘤可宁：仍是一线选择，但研究少适应症在缩小

作为CLL治疗的传统药物，瘤可宁方便、经济，曾是CLL治疗的主要用药。直至目前仍是CLL尤其年龄大、有并发症患者的一线选择用药。但单药应用反应率低，CR率更低（最高报道为7%）。瘤可宁与利托昔单抗联合效果如何？英国的Hillmen等【14】报道了应用R-Chl方案（R：375 mg/m2 ～500 mg/m2 d1；Chl：10mg/m2/day p.o.d1～7。每28天1疗程，共用6疗程）治疗50例初治CLL的Ⅱ期临床试验的中期分析结果（计划入组100例）。患者中位年龄70.5岁，52%的患者为Binet C 期，最常见的不良反应为胃肠道反应，出现25例次严重不良反应，总反应率为85%，与UK LRF CLL4试验中匹配的患者历史对比，反应率提高了约17%。研究者认为对于年龄较大、不适于更强烈化疗的CLL患者而言，R-Chl方案耐受性可，有效率高，有必要进行Ⅲ期临床进一步研究。

2.雷利度胺

近年发现，微环境参与CLL的发生发展。作为免疫调节剂，雷利度胺可调节瘤细胞与微环境的相互作用，前期体内外研究均证实雷利度胺单药治疗CLL具有明显的抗瘤效果。Ferrajoli等【15】联合雷利度胺与利托昔单抗治疗复发CLL，在44例可评价的患者中，获得了64%的总反应率。这44例患者此前均应用过利托昔单抗治疗，包括27%的11q-、27%的17p-和64%的IgVH未突变型，可以说主要为高危耐药患者。毒性主要表现为骨髓抑制，较雷利度胺单药没有增加，而后者常见的“燃瘤反应”（rumor flare reaction）在合用利托昔单抗后减少，显示了二药合用的良好协同作用。REVLIRIT CLL5 AGMT 研究设计了雷利度胺与FR联合，雷利度胺剂量逐渐增加的爬坡试验（分别为2.5mg，5 mg，10 mg，15 mg，20 mg，25mg），会议报道了最初10例的结果，未发现明确的雷利度胺的剂量依赖性毒性，但50%的患者皮肤和血管毒性限制了应用，其是否剂量依赖不甚明确。【16】。也有人应用用3周（10mg-20mg/天），停3周的策略治疗复发难治CLL，但毒性并没有减少，仅获得了33%的PR率【17】。

3.铂类制剂的应用

顺铂与地塞米松、阿糖胞苷组成的DHAP方案已被证实是复发难治淋巴瘤的有效解救方案，在CLL中则罕有研究。本次会议上有报告应用DHAP方案或奥沙利铂替代顺铂组成Ox-DHA方案，在80例患者的回顾性分析中发现获得了47%的CR/VGPR和42%的PR，与利托昔单抗联合有效率进一步提高。尤其对于复发难治CLL，总OS达到91%，CR/VGPR达到66%，丝毫不逊色于初治患者，尽管这是小样本的回顾性分析结果，但如此高的有效率（包括CR率）值得我们关注【18】。在另一报道中，奥铂与氟达拉滨、阿糖胞苷、利托昔单抗组成OFAR方案，用于CLL的二线治疗或解救治疗，也获得了63%的OR【19】。

六、新药研究

除了新抗体的研究之外，还有多种作用于新靶点的药物在进行前期临床试验或实验室研究。如CDK新一代抑制剂SCH 727965 的Ⅰ期临床试验、抑制Bcl-2家族蛋白活性的ABT-263进行的Ⅰ/Ⅱa期爬坡试验，以及针对p53突变或缺失患者的Cenersen的临床试验，在本届会议上进行了报道。可以预见，不久的将来，会用更多的新药用于CLL的临床。

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