摘要

雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于多种细胞信号级联反应中的中央点。确定在细胞学过程中癌发展和进展涉及mTOR活性的贡献，已确定mTOR在肿瘤发生中为一个重要环节。所以，mTOR抑制剂，包括曾开发西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、和ridaforolimus (前称deforolimus)和在癌症患者中评估其安全性和有效性。西罗莫司是一个批准的被美国药品和食品管理局(FDA)和欧盟药品评价局(EMEA)为治疗晚期肾细胞癌(RCC)的静脉给予药物。依维莫司是最近已得到美国FDA和EMEA批准的口服药物为治疗用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后的晚期RCC。Ridaforolimus尚未为任何适应证被批准。mTOR抑制剂的使用，或单独或与其他康泰药物联用，在许多肿瘤类型中有提供抗癌活性潜能。正在评价这类药物的癌类型包括神经内分泌肿瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宫内膜癌,和肺-小-细胞肺癌。用mTOR抑制剂，作为单药和在联合方案中正在进行临床试验的结果，将更好确定它们在癌中的活性。

引言

雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是在哺乳动物细胞中无所不在地表达[1]。通过其下游效应器，4EBP1和P70S6激酶(S6K)，mTOR涉及细胞生长必要的核糖体mRNA翻译为蛋白的起动、进行细胞周期、和细胞代谢[1]。mTOR感觉和整合被摄入养分，生长因子，和其它细胞刺激启动的信号调节下游信号和蛋白合成。当细胞内供应的营养物和能量不充分支持这些过程时，这种调节可阻止细胞生长和增殖信号的反应；当营养物和能量丰富时细胞对这些信号反应[2]。许多肿瘤类型的发病中涉及不适当的mTOR激活[3,4]。本文将描述mTOR的正常功能，在癌症中其失调，和通过被抗癌药抑制作为靶点的价值。

mTOR结构和功能

mTOR是一种关键蛋白进化上从酵母到人保守；在mTOR的胚胎性突变是致死[3]。功能上不同的两种蛋白复合物中有2种mTOR复合物参与，mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1是与伴通过雷帕霉素的抑制作用观察到细胞学终点活性相关。雷帕霉素在其底物，一个巨大(250 kDa)蛋白，指定为“雷帕霉素靶点”(TOR)被鉴定前几乎20年早已知道。哺乳动物同源基因被称为“雷帕霉素的哺乳动物靶点”[5]。mTORC2对雷帕霉素无反应，而这个mTOR复合物尚未很好确定，其功能似乎涉及细胞骨架动力学。为本文目的我们将只讨论mTORC1和称它为mTOR。

在正常细胞中，mTOR的上游正性和负性调节物控制其活性(图1)[3]。正性调节物包括生长因子和其受体，例如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和其同源受体IFGR-1，人表皮生长因子受体(HER)家族的成员和伴配基，和血管内皮生长因子受体(VEGFRs)及其配基，通过PI3K-Akt和Ras-Raf通路传送信号至mTOR。mTOR活性负性调节物包括磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)，通过PI3K-Akt通路抑制传递信号，和结节性硬化复合物(TSC)1(错构素[hamartin])和TSC2(结节蛋白[tuberin])。TSC2的磷酸化通过Akt 释放对mTOR其抑制作用和上调mTOR活性。另一种负性调节物，LKB1，是在TSC上游的能量传感通路中[6]。

图 1 mTOR活性的正性和负性调节器。蛋白活化mTOR以绿色表示而遏制mTOR活性红色显示。

mTOR通过其下游效应器，4EBP1和S6K传递信息，启动核糖体mRNA的翻译成蛋白。mTOR激活导致多种蛋白合成增加，包括几种曾在多种肿瘤类型发病中有意义。例如包括周期蛋白D1，它有助于允许细胞通过细胞周期进展[7]，缺氧诱导因子(HIFs)，驱动血管生成生长因子的表达(如血管内皮生长因子[VEGF]，血小板衍生生长因子-β[PDGFβ])[1]，和涉及营养物转运的某些蛋白[8]。

各种肿瘤类型发生和进展中mTOR的关联
PI3K-Akt通路是细胞生长和生存的一种重要调节器[9]。在许多肿瘤中，此通路的组分失调(表1)，允许癌细胞不受限制生长和增殖及逃避凋亡，促进肿瘤发生[3,4]。mTOR活性增加似乎受mTOR调节物失调促进，尤其是PI3K/Akt/mTOR通路。

mTOR信号传递在许多肿瘤的发展中至关重要，包括肾细胞癌(RCC)，其中mTOR在血管生成通路中可能起特殊作用，常是上调[10]。RCC的病理生物学，和尤其透明细胞组织学肿瘤，涉及突变von Hippel-Lindau (VHL)基因表达的丧失。在RCC情况中约75%透明细胞，VHL蛋白功能丧失。VHL是一种泛素连接酶，靶向HIF-1α对蛋白酶体降解，而其丧失导致HIF的积蓄[11]。mTOR调节HIF-1α的合成，和当VHL功能丧失与mTOR活性的上调一致，这种情况可驱动血管生成生长因子的过表达，包括VEGF和PDGFβ[11]。在癌症中PI3K/Akt/mTOR通路中失调蛋白。例如PTEN、IGF-1/IGF-1R、和TSC也对RCC肿瘤发生有贡献(表2)。TSC的遗传丧失伴几种肿瘤类型，包括肾肿瘤发生率增高[12]。

在细胞学过程中对mTOR活性已确定的作用，多种肿瘤类型的发生和进展的贡献已确定在肿瘤发生中mTOR为一个重要环节。临床前资料已支持在癌症中至关重要的作用并且导致发展mTOR抑制剂为一个治疗靶点[13]。

参考文献
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