2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其基本病因为胰岛素分泌和作用（胰岛素抵抗）的缺陷，基本病理生理变化为空腹时肝脏葡萄糖输出增多和在餐后肝脏葡萄糖输出的持续及骨骼肌对胰岛素介导的葡萄糖摄取的减少。 由于大多数2型糖尿病患者的高血糖是所患代谢综合征（向心性的肥胖、血脂紊乱、高血压、大血管病变、尿微量白蛋白等）中的一种表现，因此，危害2型糖尿病患者身体健康的不仅仅是因高血糖所导致的微血管病变和神经病变，还有更为严重的大血管病变（如冠心病、脑卒中和下肢血管阻塞性病变）（图1）。流行病学研究显示：2型糖尿病患者中的60％～70％的人死于大血管病变。

图1　代谢综合征中增加心血管病变危险性的各成分之间的相互关系

    代谢综合征中多种临床表现与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关，提示代谢综合征共同的病理基础是胰岛素抵抗和高胰岛素血症。因此，在2型糖尿病的临床治疗中，应不仅仅满足于改善血糖，更重要的是改善代谢综合征的基本病理生理变化胰岛素抵抗。糖尿病治疗中更重要的目标应该是防治以冠心病为代表的大血管病变。 根据对2型糖尿病自然病程的观察，在糖尿病发病之前就不断增加的胰岛素抵抗在糖尿病发病时达到高峰后不再随病程进一步变化， 胰岛β细胞功能的逐渐衰竭是糖尿病病程进展的驱动力量（图2， C，D），且在糖尿病发生之前，大血管并发症和其它的代谢综合征的表现即已出现（图2，D）。因此，在糖尿病的治疗中，应始终坚持使用减轻胰岛素抵抗的药物，以便在改善血糖控制的同时，改善代谢综合征。

图2　2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点和药物治疗策略

　　注：A：2型糖尿病空腹和餐后血糖变化的自然病程。B：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗程序。C：2型糖尿病的自然病程中胰岛素分泌、胰岛素抵抗和肝糖输出的变化。D：2型糖尿病的自然病程中的血管并发症(注意：大血管病变在糖尿病发生之前即已发生)。

    在目前使用的治疗糖尿病的药物中，二甲双胍已被前瞻性、随机性、对照临床试验证实是一种既能够改善血糖控制，又能够改善2型糖尿病大血管临床终点（冠心病、脑卒中）的抗糖尿病药物。1997年以来，另一类新的抗糖尿病药物，噻唑烷二酮（Thiazolidinediones ，TZD ）,又称格列酮（Glitazone）类药物相继进入临床使用。该类药物因能改善胰岛素抵抗和与其相关的一系列病理生理变化而在近年来得到广泛的应用和重视。在人们对2型糖尿病重新认识后，格列酮类药物和二甲双胍被公认为治疗2型糖尿病的首选用药和基础用药（图2，B）。虽然二甲双胍和格列酮类药物均可增加胰岛素的敏感性，但严格来讲，目前仅后者被称为胰岛素增敏剂。

    格列酮类药物的种类、药理作用和药物动力学

    目前临床上使用的格列酮类药物有三种，即：曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（roseglitazone）和匹格列酮（pioglitazone），其中最早使用的曲格列酮因其肝脏毒性已在大多数国家禁用（我国从未进口）。 英国史可必成公司生产的罗格列酮（ 商品名：文迪雅）是第一个在我国被批准用于临床的格列酮类药物。

    上述三种格列酮类药物的基本化学结构为噻唑烷二酮，该类药物通过改善胰岛素抵抗而降低血糖和改善其它代谢综合征的表现。 其作用机制是通过结合和活化一种在代谢控制中起关键作用的受体—过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ（PPARγ)而起作用。 PPARγ主要存在于脂肪细胞中，也少量存在于骨骼肌和肝脏细胞中。因此，格列酮类药物主要作用于脂肪细胞，也作用于骨骼肌和其它胰岛素敏感组织。

    PPARγ的内源性的激活物为脂类和前列腺素。当前的研究结果显示，PPARγ受体在细胞核内与维甲酸X受体（RXRs）形成二聚体结合在靶基因启动子的PPAR反应元件上。在未与激活物（配体）结合的状态下，PPARγ－RXRs二聚体与许多蛋白联合构成的具有组蛋白去乙酰酶活性的共抑制子结合。 处于去乙酰化的组蛋白使核小体对基因的转录起到抑制作用。当PPARγ的激活物与其结合时，共抑制子复合体解离，而具有组蛋白乙酰化活性的共激动子复合体与PPARγ－RXRs二聚体结合并使组蛋白乙酰化。乙酰化的组蛋白可促使染色质的构像发生变化并促进基因的转录。受PPARγ受体调节的基因[如LPL, PEPCK, aP, PI3K,GLU4]多与脂质和糖代谢有关。 PPARγ受体被激活后通过诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白(如PI3K，GLUT4)的表达来促进脂肪细胞和其它细胞的分化并提高细胞对胰岛素作用的敏感性。 通过上述机制，格列酮类对脂肪细胞的影响包括促进脂肪细胞的分化（小脂肪细胞生成增多），减少脂肪细胞中的游离脂肪酸、肿瘤坏死因子α（TNFα）和抵抗素（resistin）的生成，而后三种物质已被证明是导致胰岛素抵抗的重要原因 （图3）。 格列酮类还可能直接作用于骨骼肌细胞内的PPARγ来增加胰岛素的敏感性（增加葡萄糖转运子4在细胞内的生成和移动）。此外，急性动物实验还显示，格列酮类药物还可在短时间内（20～30分钟）改善胰岛素的敏感性，提示格列酮类还可能通过非PPARγ途径来改善胰岛素敏感性。格列酮类的临床用药剂量取决于不同的化学结构与PPARγ的亲和力，在三种药物中，罗格列酮和匹格列酮与PPARγ的亲和力远远大于曲格列酮，因此前两种药物的临床有效剂量明显较小。

图3　格列酮类药物增加胰岛素敏感性的作用机制

    罗格列酮和曲格列酮的主要药物动力学参数见表1。罗格列酮主要通过肝脏内P450系统的CYP2C8酶被完全代谢，因该酶仅参与极少数药物的代谢， 所以罗格列酮与其它药物间发生相互作用的机会较少。匹格列酮虽然在肝脏经参与诸多其它药物（如口服避孕药、皮质醇、钙离子通道阻滞剂和一些他汀类药物）代谢的CYP3A4酶代谢，与其它的药物发生相互作用的机会较多, 但在临床应用中并未观察到匹格列酮与上述药物间明显的相互作用。

表1 格列酮类药物的药物动力学特征

罗格列酮

匹格列酮

吸收

迅速，几乎完全吸收

迅速，几乎完全吸收

达峰时间（h）

1

>2

与血浆蛋白结合率（％）

>99

>99

血浆半衰期（h）

3～4(100～150)＊

3～7(16～24)＊

肝脏内代谢

主要经CYP2C8代谢为

主要经CYP2C8和CYP3A4

有微弱活性的代谢产物

代谢为活性代谢产物

清除

主要经肾脏

主要经肝脏

＊：括号内为代谢产物的血浆半衰期

    尽管在近4～5年来，人们对格列酮类药物进行了大量的研究，但其作用机理仍未完全明了，如在无脂肪的实验动物（A－ZIP/F－1糖尿病大鼠）中，可以观察到格列酮使血脂明显下降但对血糖没有影响。在给上述动物移植了脂肪后，格列酮的降糖作用恢复，提示该类药物的降糖和降脂作用的路径不同。 但在接受格列酮治疗的脂肪萎缩性糖尿病的患者身上可观察到血脂和血糖的明显改善。更令人费解的是，采用基因敲除技术制造的PPARγ杂合缺失（仅有一条染色体上有PPARγ基因）动物的PPARγ mRNA的表达仅有正常动物的50％，胰岛素抵抗却不像人们所预期的那样增加，反而明显下降。在人类自然发生的PPARγ突变的个体身上也观察到了相似的现象，如携带有使PPARγ基因失活的基因突变（pro12→ala）个体的胰岛素水平降低，胰岛素敏感性提高，其它的代谢综合征的表现也有所改善。 与上述观察一致的是，Altshuler 等最近对16项相关研究所作的荟萃分析显示携带pro12的个体具有较高的发生2型糖尿病的危险性，提示ala12是一种保护性的等位基因。 但最近在两个严重胰岛素抵抗家系中发现的PPARγ基因的P467L突变和V290M突变却可导致严重的伴有黑棘皮症的胰岛素抵抗。

    格列酮类药物对胰岛素抵抗及其相关病理生理表现的影响

    胰岛素抵抗和高血糖　在胰岛素抵抗的动物模型中，格列酮类药物增加胰岛素敏感性的作用非常明显。在有的实验动物，胰岛素抵抗甚至可以完全消失；但是在人类，该类药物大约仅能增加30％的胰岛素敏感性。经药物治疗后胰岛素敏感性的增加表现为骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，肝脏的葡萄糖输出减少，血糖明显下降和胰岛素水平的降低。临床试验显示，格列酮类药物可以使2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）下降0.3％～1.7％; 空腹血糖下降39mg/dl ～65mg/dl；胰岛素的用量减少4.8％～9.4％。 与其它口服降糖药物合用时, 格列酮类药物可进一步使HbA1c下降0.7％～1.3％。在一项双盲、安慰剂对照试验中, 匹格列酮可使从未用过口服降糖药治疗的2型糖尿病患者的空腹血糖降至52.9mg/dl ～80.9mg/dl ；HbA1c下降2.6％。在用罗格列酮进行的长达54周的治疗中观察到该药物可在治疗期间使2型糖尿病患者的血糖水平一直维持稳定。 格列酮类较强的降糖作用是因为该药物同时促进血糖的吸收（骨骼肌）和抑制糖的生成（肝脏），因此该类药物既能改善空腹血糖亦能改善餐后血糖（图4）。

图4　格列酮类药物和其它口服降糖药对空腹和餐后血糖的影响

    高脂血症和脂质紊乱　格列酮类药物可降低体内的游离脂肪酸（FFA）（－20％）、甘油三酯（－15％），增加高密度脂蛋白（HDL）（＋30％）。实验研究表明，格列酮类药物可以通过PPARγ以外的途径降低体内的胆固醇水平。

    对其它动脉粥样硬化危险因子的影响　除上述对血脂紊乱的改善外，格列酮类药物还对一系列的动脉粥样硬化危险因子如凝血酶原激活物抑制因子1（PAI1）有改善作用。 格列酮类药物可以抑制由胰岛素、表皮生长因子（EGF）、血小板生长因子（PDGF）、蛋白激酶C（PKC）和碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）所导致的与动脉粥样硬化密切相关的血管内皮平滑肌的增生和迁移。 最新的研究还显示格列酮类药物可通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)等的活性来改善大动脉内膜的炎性反应。 动物试验还显示格列酮类药物可通过抑制钙离子通道而起到对血管平滑肌的直接扩张作用。此外，在动物实验中还显示格列酮类药物可以通过抑制肾小球系膜的增生来预防糖尿病动物的肾小球硬化。

    格列酮类药物的胰岛β细胞保护作用

    在接受格列酮类药物治疗的糖尿病动物和2型糖尿病患者中均可以观察到胰岛β细胞功能的明显恢复。动物实验显示与磺脲类药物和双胍类药物治疗相比，接受罗格列酮治疗的动物胰岛的形状最完整，胰岛素的含量最高。最近发表的临床试验结果显示经罗格列酮（4mg/d）治疗后，2型糖尿病患者β细胞的功能可增加86％。在罗格列酮与胰岛素联合治疗的临床试验中可观察到患者平均每天的胰岛素用量较加用罗格列酮前减少了9个单位。目前认为，格列酮类对β细胞的保护作用可能主要由于：（1）通过降低血糖减少葡萄糖对β细胞的毒性作用; （2） 通过减少甘油三酯和游离脂肪酸水平减轻脂质对β细胞的毒性作用(包括质凋亡); （3） 对β细胞的直接保护作用。

    格列酮类药物的其它作用

    近年来的研究还发现，曲格列酮有很强的抗氧化作用。因氧化应激在糖尿病的大、小血管病变中起到很重要的作用，因此推测格列酮类药物可能对防止和减缓糖尿病的血管病变有利。在采用糖尿病大鼠模型（STZ）所做的研究中可观察到未达到治疗剂量的曲格列酮即可减少蛋白的排出，增加神经的传导速度和恢复皮肤的血流。

    在一些肿瘤细胞如脂肪肉瘤、乳腺癌、前列腺癌和直肠癌的细胞系中，PPARγ呈过度表达。因格列酮类药物是促分化剂，有人研究了其对肿瘤的影响后发现经该类药物处理后的肿瘤细胞的分化明显改善，恶性程度明显降低。提示在表达PPARγ的肿瘤的治疗中，格列酮类可能是一种潜在的抗肿瘤药。

    格列酮类药物的副作用

    格列酮类药物共有的副作用包括水肿和体重增加。人们所担心的严重肝脏损坏似乎仅为曲格列酮所独有， 推测可能与曲格列酮中的非噻唑烷二酮化学结构和临床有效剂量较大有关。此外, 曲格列酮在肝脏代谢, 而另两种药物几乎从肾脏原型排出。因此，也有人推测曲格列酮的肝脏毒性与其代谢产物有关。 2000年3月，曲格列酮在被美国FDA批准用于临床4年后，因严重的肝脏毒性（71例患者因肝功能衰竭而死亡，几例患者接受了肝移植）而被停止使用。回顾曲格列酮早期的临床试验数据后发现那时接受该药物治疗患者的肝脏酶学指标就比安慰剂组高。同曲格列酮相反，罗格列酮和匹格列酮（均在1999年先后被FDA批准在美国使用）在早期的临床试验中治疗组肝酶没有明显的升高，并且升高的幅度低于安慰剂。近一、二年来临床广泛应用罗格列酮和匹格列酮后的数据未显示出明显的肝毒性。 我国朱僖星等在对罗格列酮长达一年的多中心临床观察中亦未观察到该药的肝毒性。 但在临床使用中，仍应注意在用药后的一年内每2个月进行一次肝脏酶学的检查，如谷丙转氨酶（ALT）的测定值在正常值上限的2.5倍以上时应停药。 因格列酮类药物有增加水肿的趋势，因此该药有加重充血性心力衰竭的危险性，故不应用于合并充血性心力衰竭的2型糖尿病患者。单独应用格列酮类药物不会导致低血糖，但该类药物与其它降糖药物合用时，造成低血糖的机会可增加。

    格列酮类药物的临床应用指征

    格列酮类药物的主要临床应用指征是伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病和代谢综合征。如前所述， 2型糖尿病的基本病理生理改变为胰岛素抵抗和胰岛β细胞的逐渐衰竭。因此，在根据2型糖尿病的自然病程和基本病理生理特点所设计的糖尿病治疗程序中，能够改善胰岛素抵抗和对大血管有保护作用的格列酮类和二甲双胍均可作为治疗2型糖尿病的一线治疗药物和基础用药。如图1所示，在糖尿病发生的前期和糖尿病发生后的早期，2型糖尿病患者体内的主要病理生理改变为胰岛素抵抗和高胰岛素血症，因此在这一阶段，单独采用降低胰岛素抵抗的药物即可使糖尿病得到控制，并能使β细胞的功能得到保护。 因经常伴随2型糖尿病的大血管病变在糖尿病发生之前即已启动，在这一阶段的抗胰岛素抵抗治疗还有兼顾改善大血管病变危险性的作用。因此，在该阶段采用既能够减低血糖又可提供大血管保护作用的药物如格列酮类药物较单纯降低血糖的药物有更大的益处。随着糖尿病病程的进展，β细胞分泌胰岛素的能力逐渐下降，改善胰岛素抵抗的药物的作用会逐渐减弱，加用刺激胰岛素分泌的磺脲类药物可保持对血糖的控制。在糖尿病的晚期，因β细胞功能进一步衰竭，磺脲类药物发生继发性的失效，体内血糖代谢所需要的胰岛素需要由外源性的胰岛素所补充。但因在2型糖尿病的病程中，胰岛素抵抗状态和其它的大血管病变的危险因子的持续存在，胰岛素增敏剂在2型糖尿病的整个病程中均有被应用的病理基础（基础治疗）。但应该强调的是，与其它口服降糖药物的使用一样，格列酮类药物的临床应用也应个体化。

    此外，在国际上还有许多采用格列酮类药物预防糖尿病的实验。在一项采用曾患过妊娠糖尿病的糖尿病高危人群所做的曲格列酮预防糖尿病的临床研究中，通过27～29个月的曲格列酮的干预治疗后，与服用安慰剂的对照组相比，干预组的糖尿病发病的危险性下降了60％。两组在体重增加方面没有显著差异（1.7 v.s 2.0 公斤/年）。但格列酮类药物是否能预防糖尿病高危人群糖尿病的发生还需更多的临床实验数据验证。

    展　望

    胰岛素增敏剂格列酮类药物的出现使得治疗2型糖尿病的手段在纠正该病的病理生理紊乱方面又深入了一步, 从药物分类上可被称为抗糖尿病药物而不仅仅是一种降糖药（如α.糖苷酶抑制剂）, 因此该药物的临床应用可能对糖尿病的远期临床终点（如血管并发症和死亡率）产生重大的积极影响。当前使用的格列酮类药物和今后开发出来的类似药物将在糖尿病及其它与胰岛素抵抗相关的疾病（如多囊卵巢综合征、高血压等）的治疗中发挥重要的作用。 但是, 该类药物是否有上述长期的治疗效果尚需大型的前瞻性、 随机的、 对照临床试验来验证。目前人们正在努力开发新的胰岛素增敏剂 （如KRP－297，一种 PPAR－α和 PPAR－γ 的激动剂，和YM440，一种非PPARγ激动性的胰岛素增敏剂）来提高抗糖尿病疗效和减少药物副作用。此外，格列酮类药物还是糖尿病的基础研究中的有力工具，通过对该类药物作用机理的研究使得人们对糖尿病发病机理和脂肪代谢等方面的认识更加深入，如最近在脂肪细胞中新发现的一种激素－抵抗素（resistin）即是在对格列酮类的作用机理的研究过程中发现的， 针对该激素的拮抗剂的开发可能会导致一系列新的胰岛素增敏剂的发现， 这些新的增敏剂可能会因更有特异性而避免了目前格列酮类药物的副作用。