曲妥珠单抗（赫赛汀）作为第一个也是唯一一个被批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体，被广泛应用于各期HER2阳性乳腺癌的治疗。

本届圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）对曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的进一步优化治疗进行了详尽的报告。

局部晚期乳腺癌新辅助治疗

许多Ⅱ期研究已显示，赫赛汀联合化疗用于HER2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗能有效提高病理学完全缓解率（pCR），本次会议上公布的Ⅲ期临床研究——NOAH研究进一步肯定了其在乳腺癌新辅助治疗中的价值。
NOAH研究共入组228例HER2高表达局部晚期乳腺癌患者，并设99例HER2阴性局部晚期乳腺癌患者作为阴性对照。新辅助化疗方案为3疗程多柔比星（60mg/m2）和紫杉醇（150 mg/m2）联合后序贯4疗程紫杉醇（175mg/m2）单药，再序贯3疗程CMF4周方案，共10疗程的化疗方案。HER2阳性组被随机分为赫赛汀联合化疗组和单用化疗组，前者在化疗期间联合应用3周方案赫赛汀（初始剂量为8mg/kg，以后为6 mg/kg），后者和HER2阴性组均接受10疗程上述新辅助化疗方案治疗。

赫赛汀治疗组术后继续接受赫赛汀3周方案治疗直至第52周。

结果显示，赫赛汀联合化疗组的pCR为43%，显著高于HER2阳性单用化疗组（23%）和HER2阴性组（17%）。中位随访3年时，赫赛汀组的无事件生存率（EFS）显著高于HER2阳性单用化疗组（P＝0.006），风险比（HR）为0.56，在总生存（OS）率方面，赫赛汀组的HR为0.65，但无显著性差异。针对EFS的亚组分析亦显示，赫赛汀组疗效在各个亚组中均优于HER2阳性单用化疗组。在耐受性方面，除3级心脏毒性外，三组在其他毒性方面无显著性差异。

研究提示，在HER2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗中，赫赛汀联合蒽环类和紫杉醇的治疗方案能显著提高EFS，且耐受性良好。该研究结果初步奠定了赫赛汀在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位，其联合化疗的治疗方案被推荐作为HER2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗的标准方案。
晚期乳腺癌治疗

赫赛汀早在1998年就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为HER2过度表达晚期乳腺癌的一线治疗方案。本届SABCS报告了多项有关赫赛汀在晚期乳腺癌中应用的研究。

全线应用

RegistHER研究对超过1023例新诊断HER2阳性转移性乳腺癌患者一线及肿瘤进展后应用赫赛汀的疗效进行群组分析。结果显示，赫赛汀一线应用的中位OS期为35.9个月，高于不用赫赛汀组（31.4个月）。进展后使用赫赛汀组与不用赫赛汀组相比的HR为0.25。

分析结果强烈提示对于HER2阳性转移性乳腺癌患者，即使一线赫赛汀治疗失败后，仍然可以在二线或三线化疗基础上继续联用赫赛汀，这将有助于降低疾病进展后的死亡危险，改善生存。

老年患者中的应用

一项德国大型研究对142家临床中心的910例接受赫赛汀治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者进行分组观察，老年组定义为年龄＞65岁，年轻组为年龄≤65岁。结果显示，年龄＞65岁不是赫赛汀在晚期乳腺癌治疗中的禁忌证，不论患者年龄＞65岁还是≤65岁，赫赛汀在HER2阳性晚期乳腺癌患者中都能产生类似的疗效。安全性方面，老年组除心脏毒性略高外，其他赫赛汀的不良反应均与年轻组相似，且心脏毒性也是在可接受范围内，体现其在老年患者中安全性好。

该研究支持在老年HER2阳性转移性乳腺癌中，应用赫赛汀与化疗联合的治疗方案。

心脏毒性分析

对6项赫赛汀治疗HER2阳性晚期乳腺癌研究（824例）的心脏毒性荟萃分析显示，因赫赛汀治疗导致的有症状的慢性心功能衰竭比例仅为1.6%，因左室射血分数（LVEF）下降而停用赫赛汀的比例仅为3.9%，最常见的心脏症状为心律失常（4%）和心悸（2.6%），但通常无明显临床意义且不会留下后遗症。

研究支持赫赛汀作为HER2阳性转移性乳腺癌的基本治疗方案之一。

低危早期乳腺癌辅助治疗

6项赫赛汀用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的大样本研究——HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG006、PACS-04和FinHer的研究结果一致显示，HER2阳性乳腺癌患者在术后辅助化疗的基础上接受1年赫赛汀治疗能显著提高无病生存（DFS）率。本次会议上，有研究者报告，2006年951例被诊断为乳腺癌的患者中，12.3%（117/951例）为HER2阳性早期乳腺癌患者，其中50.4%（59/117例）接受了赫赛汀治疗，患者未接受赫赛汀治疗的最常见原因是低危状态。

结果显示，HER2阴性者和阳性者的5年乳腺癌特异生存率分别为96%和68%。研究支持对低危HER2阳性者也给予赫赛汀治疗。因此，赫赛汀有望成为HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的基础用药。
值得探讨的问题
1.辅助治疗最佳用药时期
HERA研究是赫赛汀用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的样本量最大（5102例）的临床研究。结果显示，1年赫赛汀辅助治疗组的死亡危险比观察组降低34%，但由于2年赫赛汀组发生事件数未达到预定数量，其结果将延迟到2011年公布，因此2年赫赛汀辅助治疗是否比1年具有更大的生存优势有待证实。
此外，法国的PHARE研究、英国的PERSEPHONE研究、芬兰的SOLD研究和意大利的ShortHER研究入组病例数均超过2500例，其中SOLD研究结果提示，1年赫赛汀辅助治疗在DFS率上优于9星期的短期治疗；其他3项研究提示，1年赫赛汀辅助治疗在DFS率上至少不低于半年以内的短期赫赛汀辅助治疗。因此，目前赫赛汀用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的推荐最佳治疗时期为1年。

2.与化疗联合还是序贯应用？

赫赛汀用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的大型临床研究中，HERA研究、NCCTG N9831研究、NSABP B-31研究和BCIRG006研究均涉及赫赛汀与化疗联合或序贯应用的分析和比较。
其中HERA研究分析了标准方案化疗后序贯1年或2年赫赛汀辅助治疗的疗效；BCIRG006分析赫赛汀联合多西他赛＋卡铂方案和多西他赛序贯4疗程AC方案的疗效；NCCTGN9831分析了在4疗程AC方案后，赫赛汀联合紫杉醇和赫赛汀序贯紫杉醇的疗效；NSABPB-31则分析了4疗程AC方案后，赫赛汀联合紫杉醇与单用紫杉醇的疗效。但至今为止，以上研究尚不能有效提供有关赫赛汀与化疗联合或序贯应用的疗效差别的证据，不同研究间也不能进行有关赫赛汀与化疗联合或序贯应用的优劣比较。目前仅NCCTGN9831研究在非计划内分析中初步提示，赫赛汀与紫杉醇联合应用的疗效可能高于序贯应用。因此最终的分析结果还有待临床研究的证实。
3.与其他新的靶向药物联用
帕妥珠单抗与赫赛汀分别结合在HER2受体细胞外区域的不同位点，理论上两者可能具有生物学协同效应。一项有关赫赛汀和帕妥珠单抗联合用于HER2阳性局部晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究正在进行中，计划入组400例患者。本研究希望了解赫赛汀和帕妥珠单抗联合应用是否能在HER2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗中获得更好的pCR，并分析其可能的生物学效应。
一项正在进行的Ⅲ期临床研究拟对赫赛汀与贝伐单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的协同效应进行探讨。研究计划入组3600例HER2阳性且淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的乳腺癌患者。

研究希望了解赫赛汀和贝伐单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的协同效应及其与化疗药物联合应用的最佳方案。
小结
本届SABCS对赫赛汀在HER2阳性转移性乳腺癌、局部晚期乳腺癌、低危早期乳腺癌治疗中的应用疗效及安全性进行了大量更新并提出了进一步研究的方向，这对HER2阳性乳腺癌治疗的优化和患者长期生存率的提高都将产生深远影响。