20世纪90年代以来，卵巢癌的化疗方案有了很大进展，紫杉醇联合卡铂成为卵巢癌化疗的标准一线方案。尽管有较好的近期缓解率，但50％左右的卵巢癌患者在缓解后最终复发_。对于复发或耐药者，现有治疗方案疗效不佳，预后差。各期卵巢癌总的5年生存率仅为30％左右。化疗耐药仍然是一个影响卵巢癌预后的主要因素。因此选择新一代毒副作用较少，化疗效果较好的药物可能给这些患者带来新的生机。

多西他赛(docetaxel，泰素帝，taxotere)作为一种半合成的紫杉烷类药物，其抗肿瘤活性高且抗肿瘤谱广，对各种实体瘤具有广泛的细胞毒作用。多西他赛属细胞周期特异性药物，主要作用细胞周期的M期，其作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。其在细胞内浓度比紫杉醇高3倍且滞留时问长。临床药理学研究证实，泰素帝的抗瘤活性强于紫杉醇，与紫杉醇fpaclitaxel，泰素之间无完全的交又耐药性_。
近年来，多个临床研究证实，多西他赛不仅在一线化疗上有较高的反应率，在治疗复发、铂类和紫杉醇耐药的卵巢癌仍然有效。很多临床研究评价了多西他赛在卵巢癌一线和二线化疗中的价值，现将其研究结果综述如下。

1、多西他赛作为一线药物治疗卵巢癌

11I期临床研究许多学者对多西他赛用于一线治疗的剂量、安全性及药代动力学进行了研究。多项研究[6-91使用单药多西他赛剂量由5mg/m2至130mg/m2，静脉滴注1h至24h。结果发现主要剂量限制性毒性为中性粒细胞减少，最大耐受剂量(maximumtolerateddoseMTD)为115mg/m2。推荐剂量为l00mg/m2，静脉滴注lh，每3周重复。另外，大多数研究认为，多西他赛在剂量在20mg/m2-115mg/m2之间时药代动力学成线性。这些早期临床研究同时也证实了多西他赛与紫杉醇之间无完全的交叉耐药性。也有学者研究了多西他赛与卡铂联合使用的安全性。Pfisterer等的一项I期临床研究选择了30例妇科肿瘤患者其中主要是上皮性卵巢癌患者，采用多两他赛联合卡铂化疗，多西他赛分为3个不同的剂量级别：60mg/m2：、75mg/m2和90mg/m2，卡铂均采用AUC=5，结果发现多西他赛最大耐受剂量为75mg/m2、亦有不少研究者探讨了在GCSF支持下多两他赛的最大耐受剂量。Mitchell等⋯1的一项I期临床研究选择了各种实体瘤患者，尝试存GCSF支持下增加多西他赛的用量，结果认为l60mg/m2：为其最大耐受剂量。最主要的剂量限制性毒性为皮肤和神经感觉毒性。而Goncalves等相似的临床研究则推荐175mg/m2。Pavlick的一项研究认为多西他赛与脂质体阿霉素(用量为30mg/m2)联用时，若没有GCSF支持时最大用量为60mg/m2，有GCSF支持时则为80mg/m2。

1 2、Ⅱ期临床研究

多西他赛在卯巢癌的Ⅱ期临床研究中也显示了较高的有效率。许多学者对多两他赛联合铂类在卵巢癌治疗中的作用做了研究。Markman等/I选择了50例未接受过化疗(47例)或者接受过化疗在疾病复发前无治疗问歇大于2年的卵巢癌、输印管癌、原发性腹膜癌患者，均接受卡铂AUC=6联合多西他赛60mg/m2：进行化疗，每3周1次，共6个周期，总反应率81％。主要的毒性反应是骨髓抑制。64％的患者出现4级中性粒细胞减少，34％的患者现过敏反应6％的患者现外周神经毒性，但没有患者因此需要中断治疗。Dieras等对45例FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期的卵巢上皮癌患者首先进行卵巢癌细胞减灭术然后采用多西他赛75mg/m2加,~1375mg/m2化疗每3周1次，用药前预防性使用皮质激素。存29例可评价的患者中总的有效率为58％，34例患者进行了二次探查术，9例病理完全缓解。中位生存时问43个月中性粒细胞减少的发生率为80％，但没有患者因为粒细胞减少而中断化疗，外周神经毒性的发生率为26.7％。Vasey等1的一项前瞻性、非随机性、多中心研究将100例Ic～Ⅳ期上皮性卯巢癌分成两组：75mg/m2加多西他赛75mg/m2；顺铂75mg/m2加多西他赛85mg/m2。结果66例患者最终完成6个周期的化疗。总临床反应率69％，CAl25反应率73％，中位无进展生存12个月。75％的患者发生3～4级中性粒细胞减少，23例患者出现神经毒性第2组患者出现较多的中性粒细胞减少并有5例患者有治疗相关性死亡(3例中性粒细胞减少、2例上消化道出血)。Vorobiof等对37例Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者采用多西他赛75mg/m2联合卡铂AUC=6化疗，每3周重复，巾位疗程为9个总临床反应率为89％最常见的3～4级毒性为白细胞减少和中性粒细胞减少。中性粒细胞减少引起的发热发生率为16.2％。81％的患者出现2～3级外周感觉神经病变。上述研究多数研究者认为，多西他赛联合铂类治疗卯巢癌有较高的临床和病理缓解率毒性反应能被患者接受，可以作为卯巢癌的一线化疗方案。Minagawa等1将50例Ic～1V期卵巢癌术后患者随机分到两组，比较多西他赛联合顺铂和多西他赛联合卡铂方案。采用多西他赛70mg/m2：，顺铂60mg/m2：，卡铂AUC=5，21天为1个周期。其中Ic～1I期患者化疗3程，Ⅲ～Ⅳ期患者化疗5个疗程两组的主要毒性反应均是中性粒细胞减少，其中3～4级中性粒细胞减少存顺铂组为83％，在卡铂组为96％。4级中性粒细胞减少在顺铂组(39％)显著低于卡铂组(74％)。所以研究者认为多西他赛联合顺铂骨髓抑制相对较轻，存卵巢癌的一线化疗中是可行的。也有学者尝试在多西他赛和铂类的方案中加入第3种药物作为一线治疗方案。第12屑欧洲肿瘤年会(ECCO1报道了荷兰马斯特里赫特大学医院La1isang等的一项研究，该研究共纳入87例上皮性卵巢癌病人，先行手术治疗，然后采用多西他赛、表柔比星和顺铂3药联合化疗6-9个周期(3周为1个周期)所有病人应用粒细胞集落刺激因子——来格司亭(1enograstim)，以预防多西他赛引起的中性粒细胞减少结果显示病人的总巾位生存期为49个月，中位无进展生存期为23个月；临床完全缓解率为70％48例病人做r二次探查术，结果发现组织学完全缓解率为43％。该联合化疗方案3～4级毒性反应最常的仍是中性粒细胞减少(62％)，其中只有9％的病人伴发热所以研究者认为多西他赛、表柔比星和Jd~n联合化疗治疗晚期卵巢癌非常有效，且毒性可以耐受，蒽环类抗生素(如表柔比星)在卵巢癌治疗中有一定地位。

1 3、Ⅲ期临床研究

20世纪90年代以来，紫杉醇联合卡铂成为卵巢癌化疗的标准一线方案。许多研究表明，该方案最主要的非血液学毒性是外周神经毒性。如何提高一线化疗方案的有效率，降低其毒副作用是临床研究的重点。Ⅲ期SCOTROC(ScottishRandomizedTrialin0varianCancer)研究是一项国际性的多中心随机研究，主要比较了紫杉醇联合卡铂和多西他赛联合卡铂作为卵巢上皮癌一线化疗方案的有效率和毒副反应。该研究选择了1077例FIGO分期为Ic～Ⅳ期的上皮性卵巢癌及腹膜癌患者，将这些患者随机分为紫杉醇和卡铂联合化疗组和多西他赛联合卡铂化疗组，两组问的患者数量、临床分期、组织病理类型、组织分化程度以及手术后残存肿瘤的大小等差异无统计学意义。其中，紫杉醇175mg/m2，静脉滴人3h：多西他赛75mg/m2，静脉滴人lh，卡铂均采用AUC=5。化疗每3周1次，共6次，中位随访时间23个月。

结果发现，紫杉醇组和多西他赛组化疗的完成率分别为79％和85％。接受紫杉醇加卡铂化疗的538例患者中，有31例患者因为外周神经毒性而中断化疗，而接受多西他赛加卡铂化疗的539例卵巢癌患者中仅有4例由于神经毒性停止化疗。紫杉醇联合卡铂和多西他赛联合卡铂两组的完全缓解率均为28％，总有效率分别为59.5％和587％，其差异无统计学意义。两组无疾病进展生存时间分别为l48个月和l5个月：2年生存率分别是68.9％和642％。两组化疗方案的主要毒副反应为中性粒细胞减少和外周神经毒性，紫杉醇联合卡铂和多西他赛联合卡铂的3～4级中性粒细胞减少发生率分别为84％和94％，其差异有统计学意义；两组的神经感觉和神经运动方面毒性分别为78％、16％和45％、9％，多西他赛联合卡铂组明显低于紫杉醇联合卡铂组。所以研究组认为，多西他赛联合卡铂作为一线方案治疗卵巢上皮癌的有效率和紫杉醇加卡铂一样，但是其神经学毒性明显低于紫杉醇加卡铂组，虽然其粒细胞减少的发生率高于紫杉醇组，但研究中发现这种不良反应容易处理，所以推荐多西他赛加卡铂联合化疗方案作为卵巢上皮癌的一线化疗方案。随后的SCOTROC2研究分为A、B、C三个部分，SCOTROC2A、2B均已报道。

SCOTROC2A研究[221对FIGO分期为IC～IV期的卵巢癌及原发性腹膜癌、输卵管癌患者132例先行4个疗程卡铂AUC=7化疗，每3周1次。之后将这些患者随机分为三组，三组间的患者数量、临床分期、组织病理类型、组织分化程度以及手术后残存肿瘤的大小等差异无统计学意义。A组采用泰素帝lOOmg/mz；B组采用泰素帝75mg/m2加健择1250mg/m2；C组采用泰素帝25mg/m2加健择800mg/m2，均为每3周1次，共4次。8个疗程化疗的完成率分别为70.5％、72.7％、45.5％贫血)和血小板减少(P<0.001)在含健择的组中较严重。中性粒细胞减少在单独使用泰素帝的组中较严重，为778％。C组脱发较前两组显著减少(P＜0001)。呼吸困难(B-O001)在含健择的组中较严重，在健择加泰素帝周疗中更为严重。C组有3例患者出现肺部浸润，1例死于肺部毒性。所以研究者认为使用4个疗程卡铂后加泰素帝为基础的周疗方案序贯化疗毒副反应较大，可行性较低，而使用4个疗程卡铂后加泰素帝为基础的三周方案序贯化疗在上皮性卵巢癌的治疗中是可行的，需进一步进行Ⅲ期临床研究。SCOTROC2B研究[231同样对FIGO分期为Ic～Ⅳ期的卵巢癌及原发性腹膜癌、输卵管癌患者100例先行4个疗程卡铂AUC=7化疗，每3周1次。之后随机分为两组，A组采用泰素帝l00mg/m2，每3周1次，共4次：B组采用泰素帝60mg/m2加伊立替康200mg/m2，每3周1次，共4次。8个疗程化疗的完成率分别为7l％和67％。研究中两方案在生存质量上没有统计学差异。骨髓抑制是最常见的毒副反应(卡铂周期l08％，泰素帝组635％，泰素帝加伊立替康组50.2％)。感觉神经病变在单用泰素帝方案中多见，可能是因为泰素帝用量较大。
胃肠道反应在泰素帝联合伊立替康方案中较多见。

该研究提示通过序贯疗法以维持剂量强度，加入拓扑异构酶。I抑制剂作为上皮性卵巢癌一线化疗是可行的。研究者认为在以卡铂和泰素帝为基础的卵巢癌一线化疗方案中加入伊立替康虽增加了胃肠道毒性，但是仍是可耐受的。序贯联合卡铂、泰素帝及伊立替康治疗上皮性卵巢癌还需进一步研究。

2、多西他赛作为二线药物治疗卵巢癌

虽然紫杉醇联合铂类的化疗方案有较高的反应率，但多数患者最终仍会复发。复发性卵巢癌的治疗目的是延长患者生存时间，改善生活质量。针对复发性卵巢癌患者的化疗称为二线化疗fsecond-linechemotherapy)。对铂类药物的敏感性是影响二线化疗效果最主要的因素。在临床上，是否对铂类化疗敏感，主要根据从初次铂类化疗结束到复发的时间或者由无铂类治疗间隔期决定。根据初次铂类化疗结束到复发的时间将复发性卵巢癌分为铂敏感性复发癌(既往铂类化疗有效，停药6个月后复发)和铂耐药性复发癌(停铂类化疗，6个月以内复发或铂类化疗无效，边化疗边进展)。许多研究显示，多西他赛不仅在卵巢癌的一线化疗中有较高的反应率，在复发性卵巢癌患者中也有较好的反应率。

2 1、多西他赛在铂类敏感型的二线化疗中的作用

Strauss等的一项Ⅱ临床研究选择了25例复发铂类敏感型卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者，无铂类治疗问歇期大于6个月。给予卡铂AUC=5加多西他赛75mg/m2，3周为1个周期，共6个周期。结果总有效率为72％(部分缓解80％，完全缓解640％)。最常见的毒副反应为3～4级中性粒细胞减少，发生率为600％。非血液系统毒性最常见为3级腹泻。神经病变较轻且可处理。所以研究者认为，在复发铂类敏感型卵巢癌中，卡铂加多西他赛联合有较好的有效率及可接受的毒副反应。Kushner等的研究选择了36例接受过以铂类为基础的化疗的复发卵巢癌和腹膜癌患者，无治疗间歇期至少3个月。给予多西他赛35mg/m加卡铂AUC=2，d1-815，28d一周期。总有效率为67％(部分缓解52％，完全缓解15％)，22％疾病稳定。3～4级中性粒细胞减少是最常见的毒副反应。神经病变较轻且可处理。所以研究者认为卡铂加多西他赛周疗有较好的有效率及可接受的毒副反应。

2 2、多西他赛在铂类耐药型二线化疗中的作用

KavanaghE~I报道，对曾接受铂类药物治疗的进展性卵巢癌患者，单独给予多西他赛l00mg/m2治疗，总有效率为30％，疗效持续时问达6个月。Aravantinos报道[271，46例对铂类耐药卵巢癌复发患者接受泰素帝70mg/m2)+长春瑞滨25mg/m2，第12～16天预防使用GCSF，21天1个治疗周期，平均4个周期。41例进行评价，完全缓解73％，部分缓解195％，疾病稳定27％，无进展生存期13个月，总生存期93个月。3～4级中性粒细胞减少分别为11％、24％，20％的患者出现4级中性粒细胞减少所致发热，4％的患者出现4度贫血。Markman等[勰1的一项Ⅱ期临床研究选择了铂类或紫杉醇耐药的卵巢癌30例患者，给予多西他赛75mg/m2，每3周1次。最主要的毒副反应为4级中性粒细胞减少及因此引起的发热。总反应率10％。Rose等[29I报道了一项研究结果，60例铂类和紫杉醇耐药的卵巢癌和腹膜癌患者，采用多西他赛100mg/m2，21d一周期。总有效率22_4％(完全缓解52％，部分缓解17.2％)。主要毒副反应是4级中性粒细胞减少(75％)，1例治疗相关死亡。研究者认为多西他赛对紫杉醇耐药的卵巢癌和腹膜癌患者有效，考虑到其血液学毒性，最佳的用药剂量和给药方式有待进一步研究。Tinker等的一项Ⅱ期临床研究了多西他赛周疗在接受紫杉醇和铂类化疗后复发的上皮性卵巢癌患者中的作用37例患者给予多西他赛35mg/m2，中位2个周期。总有效率18.9％。总无进展生存期31个月，总生存期123个月。常见的毒副反应为3级疲劳

3、展望
上皮性卵巢癌患者，尤其是晚期患者一线化疗的远期存活率较低，进一步提高化疗的疗效、延长晚期和复发患者生存期是卵巢癌综合治疗中的一个重要目标。多西他赛是半合成的紫杉类药物，临床前研究证实，多西他赛的抗瘤活性强于紫杉醇，并和紫杉醇没有交叉耐药，对铂类耐药和对紫杉醇耐药的卵巢癌也有较好的疗效。作为治疗上皮性卵巢癌的一线化疗药物，多西他赛联合卡铂的治疗疗效与紫杉醇联合卡铂相同，但是其神经毒性明显低于紫杉醇加卡铂。不仅如此，多西他赛在卵巢癌的二线治疗中也显示了较好的反应。我们相信，多西他赛治疗上皮性卵巢癌在提高生存率和改善患者生活质量方面将会有较好的前景。