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益适纯ZETIA(EZETIMIBE)-高脂血症患者更好选择药

2011-01-09 11:04:23 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：388 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 依折麦布(ezetimibe，益适纯)是一类全新的降胆固醇的胆固醇吸收抑制剂，能选择性地抑制对食物中胆固醇以及胆汁中胆固醇的吸收。本品单用可治疗轻度或中度原发性高胆固醇血症；与他汀类联用能更显著地改 ...

依折麦布(ezetimibe，益适纯)是一类全新的降胆固醇的胆固醇吸收抑制剂，能选择性地抑制对食物中胆固醇以及胆汁中胆固醇的吸收。本品单用可治疗轻度或中度原发性高胆固醇血症；与他汀类联用能更显著地改善血脂水平，为原发性高胆固醇血症病人提供了一个更好的治疗选择。

众所周知，人体内的胆固醇主要有两种来源，一种来源是肠道内吸收膳食和胆汁中的胆固醇，另一种来源是肝脏和外周组织中产生的胆固醇。肠道内吸收的胆固醇大约2／3来源于胆汁，1／3来自膳食。他汀类药物的主要作用途径是抑制肝脏中的胆固醇合成，而依折麦布则是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用。依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。

由于依折麦布减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收，因此使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运。依折麦布口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。

依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54％，可使LDL—C降低18%左右。多项研究结果证实，依折麦布与最低剂量他汀类药物联用时降低LDL-C的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍。依折麦布与辛伐他汀组成的复方制剂—VYTORIN，已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯他汀治疗不能控制达标和／或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。目前，该药已在超过40个国家广泛应用，有四种剂型，即每片含有10mg依折麦布和不同剂量的辛伐他汀(分别为10mg、20mg、40mg和80mg)。
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药品名称
英文药名: Zetia (Ezetimibe Tablets)
这个药通常也叫: Ezetrol (brand) in Canada.
通用名称：依泽替米贝,依折麦布片
商品名称：益适纯 EZETROL
性状: 本品为白色或类白色片。
规格
10mg。
药理毒理
本品是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同（如：他汀类，胆酸螯合剂（树脂类），苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。
本品附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。
与安慰剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平，优于两种药物的单独应用。
本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG及HDL-C水平。依折麦布单独使用或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。

药代动力学
吸收：口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布－葡萄糖苷酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度（Cmax），而依折麦布则在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。
10mg依折麦布片同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。
分布：依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7%及88～92%。
代谢：依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（II相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢(I相反应)。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20％和80～90％。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为22小时。
清除：受试者口服14C 依折麦布(20μmg)后，总依折麦布约占血浆总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。
肝功能不全：轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分5或6）服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积（AUC）较正常人群增加约1.7倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh评分7～9）的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh评分>9）患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者。（见禁忌症及注意事项，肝功能不全）
肾功能不全：严重肾功能不全（n=8;平均CrCl≤30μmL/min/1.73m2）患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总依折麦布曲线下面积较正常人群（n=9）增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。故在肾功能损害患者中无须调整剂量。
但该研究中的一名患者（接受肾移植并接受多种药物，包括环孢菌素）的总依折麦布暴露量较正常人群高出12倍。
性别：女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高（升高值<20%）。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。
种族：根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。

适应症
原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

用法用量
患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天一次,每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
药物在老年患者中的应用: 老年患者不需要调整剂量。
药物在儿童患者中的应用: 年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。小于10岁儿童：不推荐应用本品。
药物用于肝功能受损患者: 轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）（见【药代动力学】）。
药物用于肾功能受损患者: 肾功能受损患者不需要调整剂量。
与胆酸鳌合剂合用: 应在服用胆酸鳌合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
任何疑问，请遵医嘱！

不良反应
在为期8～14周的临床研究中，3366位患者每天单独或与他汀类联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
在单独应用本品的患者（n=1691）、与他汀类联合应用的患者（n=1675）中，常见的（≥1/100，<1/10）与药物相关的不良反应情况如下：
单独应用本品：头痛、腹痛、腹泻
与他汀类联合应用：头痛、乏力；腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心；ALT升高、AST升高；肌痛。
实验室指标：在本品单独应用的对照临床研究中，本品（0.5%）与安慰剂(0.3%)造成的转氨酶升高（ALT和/或AST≥正常值上限3倍）发生率相近。在本品与他汀类联合应用研究中，联合应用本品与他汀类的患者中转氨酶升高的发生率为1.3%，单独应用他汀类的患者中的发生率为0.4%。但这种转氨酶升高并无临床表现，且与胆汁郁积无关，且在中断或继续治疗后均降到正常值。
单独应用本品或与他汀类联合应用所造成的CPK的升高（≥正常值上限10倍）分别与服用安慰剂或单独应用他汀类相似。
本品上市后报告的不良反应(忽略因果关系评价)：过敏反应，包括速发型过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹；关节痛；肌痛；CPK增加；肝转氨酶增加；肝炎；血小板减少症；胰腺炎；呕吐；胆结石；胆囊炎；肌病变/横纹肌溶解症状则非常罕见。

禁忌
对本品任何成份过敏者。
活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。
所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA还原酶抑制剂产品标签（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

注意事项
当本品与他汀类联合应用时，请参考该他汀类药物的使用说明书。
肝酶作用：在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶连续性升高（≥正常值上限3倍）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定,同时参照他汀类的说明。
骨骼肌：在临床研究中，与对照组相比（安慰剂或单独使用他汀类药物），未发现本品引起的肌病变与横纹肌溶解症状。而肌病变与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。本品引起CPK大于正常值上限10倍的发生率为0.2%，安慰剂发生率为0.1%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解的病例（肌病与横纹肌溶解是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症状的病人服用本品前正在服用他汀类药物。但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解危险性的相关药物合用时，则很少报告横纹肌溶解的病例。所有病人在开始本品的治疗时，应被告知肌病发生的危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌病、触痛或无力。如果患者诊断出或怀疑为肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及肌酸磷酸激酶（CPK）水平>10ULN时表明发生肌病。
肝功能不全：鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故此类患者不推荐应用本品（见【药代动力学】）。
贝特类：目前本品与贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用。
环孢霉素：使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。
抗凝剂：如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。

孕妇及哺乳期妇女用药
尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。然而，孕妇仍应谨慎应用本品。
在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。
对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。

儿童用药
在儿童和青少年（10～18岁）人群中本品的吸收及代谢与成年患者相近。根据总依折麦布的血浆浓度，青少年与成年人药代动力学并无差异。尚无小于10岁的儿童人群的药代动力学资料。儿童及青少年患者（9～17岁）的临床资料仅限于在HoFH及谷甾醇血症患者中。

老年患者用药
老年患者（大于65岁）总依折麦布的血浆浓度是年轻患者（18～45岁）的两倍。用药后LDL-C的降低量和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。

药物相互作用
临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。
本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲糖宁或咪达唑仑等药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。
抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。
消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布（依折麦布＋依折麦布葡萄糖醛酸苷）平均AUC约55％。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。
环孢霉素：在一项研究中，8名经过肾移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（从2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名肾移植患者严重肾功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多种药物治疗，包括环孢霉素，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用100mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，平均AUC值增加15%（范围是-10%~+51%）。
贝特类:同时服用非诺贝特或吉非罗齐可分别增加总依折麦布浓度1.5倍和1.7倍,但这种相互影响并无临床意义。依折麦布与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立。贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度，造成胆石症发生。在狗的临床前研究中，发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。尽管该临床前发现与人类的关联性尚不可知，在进行相关研究前暂不推荐本品与贝特类药物的联用。
他汀类:本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普法他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。
抗凝剂:在12个健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）与华法令或氟茚二酮联合给药并未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在与华法令联合使用的病人中，有国际标准化比值增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。

药物过量
临床研究中，15名健康受试者连续14天每天服用本品50mg，18名原发性高胆固醇血症患者连续56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。
有少数服用本品过量的报道，绝大多数未出现不良反应，所报道的不良反应均不严重。药物过量事件中，应进行对症及支持治疗。

Zetia
Generic Name: ezetimibe (ez ET i mibe)
Brand Names: Zetia
What is Zetia?
Zetia reduces the amount of cholesterol or other sterols that your body absorbs from your diet.

Zetia is used to treat high cholesterol, along with a low-fat, low-cholesterol diet. It is sometimes given with other cholesterol-lowering medications. It is also used to treat high blood sitosterol and campesterol along with diet therapy.

Zetia may also be used for other purposes not listed in this medication guide.

Important information about Zetia
Zetia is only part of a complete program of treatment that also includes diet, exercise, and weight control. Follow your diet, medication, and exercise routines very closely.

Some cholesterol medications should not be taken at the same time. Do not take Zetia with cholestyramine (Prevalite, Questran), colestipol (Colestid), or colesevelam (Welchol). Wait at least 4 hours after taking any of these medicines before you take Zetia. You may also take Zetia 2 hours before taking any of these other medicines.

Zetia may be taken at the same time with fenofibrate (Antara, Lipofen, Lofibra, TriCor, Triglide), or with any of the "statin" drugs such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol), atorvastatin (Lipitor), or cerivastatin (Baycol).

In rare cases, cholesterol-lowering medication can cause a condition that results in the breakdown of skeletal muscle tissue. This condition can lead to kidney failure. Call your doctor at once if you have unexplained muscle pain or tenderness, muscle weakness, fever or flu symptoms, and dark colored urine.
What should I discuss with my healthcare provider before taking Zetia?
You should not use this medication if you are allergic to ezetimibe, or if you have liver disease.

If you have any of these other conditions, you may need a dose adjustment or special tests to safely use Zetia:
kidney disease;
a thyroid disorder; or
if you use steroid medicine or hormones (including birth control pills).

FDA pregnancy category C. It is not known whether Zetia is harmful to an unborn baby. Before taking this medication, tell your doctor if you are pregnant or plan to become pregnant during treatment. It is not known whether ezetimibe passes into breast milk or if it could harm a nursing baby. Do not use this medication without telling your doctor if you are breast-feeding a baby.

How should I take Zetia?
Take this medication exactly as it was prescribed for you. Do not take the medication in larger amounts, or take it for longer than recommended by your doctor. Follow the directions on your prescription label.

Zetia is usually taken once a day, with or without food. Try to take Zetia at the same time each day.

It may take up to 2 weeks of using this medicine before your cholesterol levels improve. For best results, keep using the medication as directed. Your cholesterol will need to be measured using blood tests at regular intervals. Do not miss any scheduled visits to your doctor.

Zetia is only part of a complete program of treatment that also includes diet, exercise, and weight control. Follow your diet, medication, and exercise routines very closely.

Store Zetia at room temperature away from moisture and heat.
What happens if I miss a dose?
Take the missed dose as soon as you remember. If it is almost time for your next dose, skip the missed dose and take the medicine at the next regularly scheduled time. Do not take extra medicine to make up the missed dose.

What happens if I overdose?
Seek emergency medical attention if you think you have used too much of this medicine.

An overdose of Zetia is not expected to produce life-threatening symptoms.

What should I avoid while taking Zetia?
Avoid eating foods that are high in fat or cholesterol. Zetia will not be as effective in lowering your cholesterol if you do not follow a cholesterol-lowering diet plan.

Zetia side effects
Get emergency medical help if you have any of these signs of an allergic reaction to Zetia: hives; difficulty breathing; swelling of your face, lips, tongue, or throat.

Call your doctor at once if you have a serious side effect such as:
unusual muscle weakness, tenderness, or pain;
nausea, stomach pain, low fever, loss of appetite, dark urine, clay-colored stools, jaundice (yellowing of the skin or eyes);
chest pain;
pancreatitis (severe pain in your upper stomach spreading to your back, nausea and vomiting, fast heart rate); or/p>
fever, sore throat, and headache with a severe blistering, peeling, and red skin rash.

Less serious Zetia side effects may include:
numbness or tingly feeling;
mild stomach pain, diarrhea;
tired feeling;
headache;
dizziness;
depressed mood;
runny or stuffy nose, cold symptoms;
joint pain, back pain; or
cough.

This is not a complete list of side effects and others may occur. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

What other drugs will affect Zetia?
Before taking Zetia, tell your doctor if you are using any of the following drugs:
cholestyramine (Prevalite, Questran);
colestipol (Colestid);
colesevelam (Welchol);
gemfibrozil (Lopid);
cyclosporine (Neoral, Sandimmune, Gengraf); or
a blood thinner such as warfarin (Coumadin).

This list is not complete and there may be other drugs that can interact with Zetia. Tell your doctor about all the prescription and over-the-counter medications you use. This includes vitamins, minerals, herbal products, and drugs prescribed by other doctors. Do not start using a new medication without telling your doctor.

Where can I get more information?
Your pharmacist can provide more information about Zetia.

Remember, keep this and all other medicines out of the reach of children, never share your medicines with others, and use this medication only for the indication prescribed.
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