美国初始批准：2011

适应证和用途
DALIRESP是适用于治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减低COPD加重的风险(1, 14)

使用的限制：DALIRESP不是一种支气管扩张剂而且不适用于为缓解急性支气管扩张。(1, 14) 

剂量和给药方法
对有COPD患者的推荐剂量为每天一片500 μg，有或无食物。(2)

剂型和规格
片：500 μg (3)

禁忌证
（1）中度至严重肝受损(Child-Pugh类别B或C)。(4)

警告和注意事项
（1）急性支气管痉挛：不要用予缓解急性支气管痉挛。(5.1)
（2）精神事件包括自杀行为：建议患者，他们的护理人员，和家庭警惕of 失眠，焦虑， 抑郁, 自杀念头或其他情绪变化出现或恶化，和如发生这类变化联系他们的医疗卫生提供者。在有抑郁和/或自杀念头或行为史患者中仔细权衡用DALIRESP治疗的风险和获益。(5.2)
（3）体重减轻：常规监查体重。如发生不能解释或有临床意义的体重减轻，评价体重减轻和考虑停止DALIRESP。(5.3)
（4）药物相互作用：建议不要与强细胞色素P450酶诱导剂使用(如利福平[rifampicin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin])。(5.4)

不良反应
最常见不良反应(≥ 2%)是腹泻，体重减轻，恶心，头痛，背痛，流感，失眠，头晕和食欲减退。(6.1)

药物相互作用
（1）与CYP3A4抑制剂或CYP3A4和CYP1A2双重抑制剂使用(如，红霉素[erythromycin], 酮康唑[ketoconazole]，氟伏沙明[fluvoxamine]，依诺沙星[enoxacin]，西咪替丁[cimetidine])将增加roflumilast全身暴露和可能导致增加不良反应。这类同时使用的风险应仔细对效益权衡。(7.2)

特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：因为roflumilast和/或其代谢物可能排泄至人乳和尚无DALIRESP对母乳唯有婴儿的研究，正在哺乳的妇女不应使用DALIRESP。(8.3)

一般描述
DALIRESP片中的活性成分是roflumilast。Roflumilast及其活性代谢物(roflumilast氮氧化物)是选择性磷酸二酯酶4 (PDE4) 抑制剂。roflumilast的化学名是N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzamide。其经验式是C17H14Cl2F2N2O3和分子量为403.22。
化学结构是：

 
药物物质是一种白色至灰白色不吸潮粉，熔点160°C。实际上不溶于水和正己烷，略溶于乙醇和易溶于丙酮。

DALIRESP以白色至灰白色圆片供应，一侧雕与“D” 和另侧“500”。每片含500 μg的roflumilast。

每片口服给药DALIRESP含以下无活性成分：一水乳糖，玉米淀粉，聚乙烯吡啶酮和硬脂酸镁。

临床药理学
作用机制
Roflumilast及其活性代谢物(roflumilast氮氧化物)是磷酸二酯酶4(PDE4)的选择性抑制剂。Roflumilast和roflumilast氮氧化物抑制PDE4(在肺组织中一种主要的环-3’,5’-磷酸腺苷(环AMP)-代谢酶)活性导致细胞内环AMP的蓄积。而通过这种特殊机制DALIRESP在COPD患者中发挥其治疗作用未充分确定，被认为是增加肺细胞细胞内环AMP的作用有关。

临床研究
慢性阻塞性肺疾病(COPD)
在8项随机化双盲，对照，平行组临床试验在9394例40岁和以上有COPD成年患者(4425例接受DALIRESP 500 μg)中评价DALIRESP(roflumilast)的安全性和有效性。

其中8项试验，两项是安慰剂-对照剂量递增试验(试验1和2)，在6个月时间评价DALIRESP 250 μg和500 μg每天1次的疗效，四项是安慰剂-对照1-年试验(试验3，4，5，和6)主要设计成评价DALIRESP对COPD加重的疗效，和两项是6-个月疗效试验(试验7和8)试验评估DALIRESP作为添加治疗至一种长作用β激动剂或长作用抗胆碱类药的影响。这8项验纳入患者有不可逆阻塞性肺疾病(一秒钟用力呼气量/用力呼气量，FEV1/FVC ≤ 70%和≤ 12%或对200 mL 4次[puffs]沙丁胺醇[albuterol([国际非专有名称INN]/salbutamol[美国通用名USAN])的反应中改善，但各试验中基线气流阻塞的严重程度是不同的。纳入剂量选择试验患者有完全范围的COPD严重程度(预测的FEV1 30-80%)；中位年龄为63岁，73%男性，和99%高加索人。纳入四项加重试验患者有严重COPD(预测的FEV1 ≤ 50%)；中位年龄64岁，74%男性，和90%高加索人。

纳入两项6-个月疗效试验患者有中度至严重COPD(预测的FEV1 40-70%)；中位年龄65岁，68%男性，和97%高加索人。在四项1-年试验中COPD加重和肺功能(FEV1)为共同主要疗效结局测量。在两项6-个月支持性疗效试验中，单独肺功能(FEV1)是主要疗效结局测量。

两项6-个月剂量-选择疗效试验(试验1和2)开拓剂量250 μg和500 μg每天1次在总共1929例患者(DALIRESP 250和500 μg分别用751和724。500 μg剂量的选择主要根据肺功能(FEV1)超过250 μg剂量的名义上改善(nominal improvements)。每天1次给药方案主要是根据对roflumilast血浆半衰期的测定为17小时和其活性代谢物roflumilast氮氧化物半衰期30小时[见临床药理学(12.3)]。

对加重的影响
在四项1-年试验中(试验3, 4, 5,和6)评价DALIRESP 500 μg每天1次对COPD加重的影响。

进行两项试验(试验3和4)初始纳入有严重COPD患者人群(一秒钟用力呼气量FEV1 ≤预测的50%)其中包括有慢性支气管炎和/或气肿有至少10包年吸烟史患者。吸入皮质激素被允许作为同时用药而DALIRESP和安慰剂-治疗患者都有 61% 和短-作用β激动剂被允许作为抢救治疗。禁止使用长效β激动剂, 长效抗胆碱类药[long-acting anti-muscarinics]，和茶碱[theophylline]。在两项试验中，中度或严重 COPD加重率都是共同主要终点。这些2项试验中都不是症状性加重的定义。加重是被定义为在以下方面严重程度需要用中度加重的治疗，在试验3中被定义为用全身糖皮质激素治疗或在试验4中全身糖皮质激素和/或抗菌素；和一种严重加重，在试验3中被定义为需要住院和/或导致死亡或在试验4中需要住院。在试验3中随机化1176例患者(567例用DALIRESP)和在试验4中1514例患者(760例用DALIRESP)。两项试验都没能证实显著减低COPD加重率。

试验3和4结果的开拓性分析确定一个有严重COPD伴有慢性支气管炎和COPD加重的子患者人群以前年内似乎显示COPD加重率的减低与总人群比较更佳。结果，进行两项随后试验(试验5和试验6)纳入患者有严重COPD但伴有慢性支气管炎，在以前年中至少1次COPD加重，和至少20包-年吸烟史。在这些试验中，允许用长效β激动剂和短-小抗胆碱类药和分别被用DALIRESP治疗患者使用44%和35%而用安慰剂治疗患者45%和37%。禁止使用吸入皮质激素。如在试验3和4中，中度加重率(被定义为需要静脉全身糖皮质激素干预)或严重加重(被定义为导致住院和/或死亡)为共同主要终点。

试验5随机化总共1525例患者(765例用DALIRESP)和试验6随机化总共1571例患者(772例用DALIRESP)。在两项试验中，DALIRESP 500 μg每天1次显示比较安慰剂显著减低中度或严重加重率(表2)。这些两项试验提供证据支持使用DALIRESP为减少COPD加重。

对在试验5和6中同时接受长效β激动剂或短-效抗胆碱类药患者，用DALIRESP中度或严重加重的减少是与两试验总体人群观察到相似。

对肺功能的影响
DALIRESP虽然不是支气管扩张剂，所有1-年试验(试验3，4，5，和6)评价DALIRESP对肺功能的影响，当通过DALIRESP和安慰剂-治疗患者间一秒钟用力呼气量FEV1测定中的差别(三项试验中在研究药物给药前支气管扩张剂前FEV1测量和在一项试验中支气管扩张剂后测量给予4 puffs的沙丁胺醇后30分钟测量FEV1)作为共同主要终点。这些试验的每个DALIRESP 500 μg每天1次显示FEV1统计显著改善，跨越四项试验平均接近50 mL。表3显示来自试验5和6已证实在COPD加重中FEV1显著减低的结果。

 
在两项6-个月试验(试验7和8)中也评价肺功能以评估DALIRESP当给予作为添加治疗 至长-作用β激动剂或一种长-作用抗胆碱类药治疗的影响。这些试验是在不同COPD患者群[中度至严重COPD(预测的FEV1 40至70%)不要求慢性支气管炎或频繁加重史]，从这两项试验已显示加重减少的疗效和提供支持DALIRESP COPD计划的安全性。

尚未进行当加入至固定剂量含长-作用β激动剂和吸入皮质激素试验以评估DALIRESP对COPD加重的影响。

美国FDA 2011年3月1日批准Daliresp(罗氟司特[roflumilast])片 – 既往名Daxas
批准日期：2011年3月1日；公司：Forest Pharmaceuticals, Inc.

美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Daliresp (roflumilast)，每天服用一药丸减低来自严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)频繁发作(加重)或症状的恶化.

COPD是一种使呼吸困难的严重肺病疾病。症状可包括气短，慢性咳嗽，和过多痰。1次加重可能持续几周和导致肺不功能衰退, 死亡风险增加，而且可能伴有严重焦虑。按美国心，肺，和血液研究所吸烟是COPD的主要病因，在美国COPD是美国第四位死亡原因。
Roflumilast，治疗COPD 新药类别，是一种被称为4型磷酸二酯酶(PDE-4)酶的抑制剂。适用于有严重COPD人们治疗咳嗽症状和与支气管炎关联的多量粘液。Roflumilast不意向治疗主要肺气肿的另一种形式COPD。

FDA的药物评价和研究中心中药物评价II部主任Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H说“COPD是一种随时间变坏的严重疾病，”“新的治疗选择减低发作或加重频数在帮助有COPD伴慢性支气管炎和加重史患者处理这种使人衰弱疾病是很重要的。”

在包括超过1,500例患者年龄40和以上接受roflumilast的两项3期临床研究证实Roflumilast的安全性和有效性。被治疗患者有COPD史伴慢性支气管炎和开始治疗前12个月期间曾经受疾病加重。
FDA批准roflumilast有一个药物指导告知患者精神健康问题潜在风险，包括情绪变化，思维，或行为，以及不能解释的体重减轻。
Roflumilast不应用于治疗突然呼吸困难(急性支气管痉挛)，和不推荐为小于18岁的人们。接受roflumilast患者最常报道副作用包括腹泻，恶心，头痛，失眠，背痛，食欲减退，和头晕。