【摘要】药物的心血管毒性与药物和患者本身的因素有关。多个药物之间存在协同作用，增加心血管毒性。应有计划、有针对性地监测抗癌药物的心血管副作用，改变药物的给药模式或应用相关药物可使毒性最小化，停止抗癌药物可能是最好的处理方法。
【关键词】  肿瘤　药物疗法　心血管疾病　并发症
近来，日益增多的药物治疗、放射治疗和手术的联合治疗使癌症治疗取得了明显的进展，延长患者生存时间。然而，药物治疗的某些重要副作用大大限制了患者预后的进一步改善，如潜在的心血管副作用，因此，对癌症治疗中复杂的心血管并发症的深入理解尤其重要。
1   抗肿瘤药物的心血管毒性
1．1   抗肿瘤抗生素
蒽环类药物是研究最多的具有心脏毒性的抗癌药物。FDA批准的蒽环类药物有阿霉素、Idarubicin、柔红霉素和表阿霉素。蒽环类药物相关的心肌毒性的病理过程分急性、亚急性和晚期3种。急性心脏毒性包括：室上性心动过速、室性异位心律、非特异性ST段和T波异常。典型的亚急性毒性出现于使用药物后的1~8个月中，症状在3个月时出现高峰。晚期心脏毒性是逐步积累和剂量相关的，在足够高的剂量下会导致充血性心力衰竭（CHF）和左心室功能不全，一般在3~5年出现，长的也有10~20年[1]。其机制是形成的自由基直接损伤心肌。当阿霉素的剂量大于550mg/m2，心肌损害的发生率会明显增加。然而，近年研究发现，更低剂量的积累也会导致心肌病理损害[2]。发生晚期心脏损害的患者死亡率较高。
米托蒽醌(Mitoxantrone)，属蒽环类药物的衍生物，在常规剂量下也具有心脏毒性。丝裂霉素也导致心肌病理改变，尤其与蒽环类药物联用时。剂量大于30mg/m2时毒性明显增加。原因是在有氧条件下，丝裂霉素转变为半醌基团时产生的超氧自由基具有心脏毒性。
1.2   影响DNA大分子的药物
马利兰治疗后4~9年，若累计剂量超过600mg，部分患者会出现心包和心内膜心肌纤维化。CTX在高剂量方案中，如骨髓移植，用量120mg~170mg/kg×7d可能导致急性心脏毒性，表现为QRS波下降、非特异性T波和ST段异常、快速的心律失常、完全心脏阻滞[3]，急性毒性反应能持续6周。严重的副作用包括心衰、心肌炎或心包炎。在病理组织学上表现为左心室壁变薄和出血性心肌坏死，原因是毒性代谢产物损害了心内膜和心肌细胞。异环磷酰胺（IFO）也导致明显的剂量相关性心衰和心律失常，病理表现有心脏重量增加和少量心包积液，偶尔也会发现心内膜下出血和心外膜淤血性损害。
顺铂的急性临床综合征包括胸痛、心悸，偶尔也会导致心肌酶谱（由于心肌梗死，MI）上升，但也有相反的报道[4]。顺铂与CTX联合应用时，少数会出现心衰，而对于老年或进行了纵隔放疗的患者危险性最大。顺铂的血管毒性包括雷诺现象、高血压、心肌缺血和脑梗死，晚期毒性可以在10~20年间发生。由于使用顺铂的患者出现肾脏毒性，导致明显的低镁低钾血症，反过来导致心律失常。1.3   抗代谢药物
5-Fu最常的心脏副作用是缺血综合征，临床表现从心绞痛到心肌梗死。大剂量持续输注会使7.6%的患者出现心脏毒性。也有作者认为，50%患者存在非特异的心电图（ECG）改变[5]。重新使用5-Fu会再次导致心脏毒性，5-Fu停后这种缺血性改变通常会逆转。

卡培他滨（Capecitabine）的心脏毒性包括心绞痛或心肌梗死、心律失常、ECG改变和心肌病变。
1.4   抗微管药物
紫杉醇可导致窦性心动过缓、心脏传导阻滞、心室早搏、室性心动过速。也有报道紫杉醇导致血栓形成。在大样本（约1 000例）研究中，心脏毒性的发生率约14%，而且76%是Ⅰ度无症状心动过缓。在接受多西紫杉醇+阿霉素4个周期（≤400mg/m2）的患者中，10.5%出现充血性心力衰竭，射血分数下降25%[6]。
长春花碱会导致ECG改变、心绞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。长春瑞滨临床上偶尔可以见到心脏副作用，如变异型心绞痛、可逆性ECG改变，可能与冠状动脉痉挛有关，女性多于男性。
1.5   单克隆抗体
单克隆抗体通常会导致低血压（由于大量细胞因子释放所致）、发热、呼吸困难、缺氧甚至死亡。
阿仑单抗（Alemtuzumab），用于治疗血液系统癌症。阿仑单抗输注后会导致皮疹、支气管痉挛、低血压，通常在治疗第1周发生。之前使用了多种化疗方案的T细胞淋巴瘤患者，会发生左心室功能不全。抗组织胺类药物、扑热息痛、类固醇和减慢输液速度可以预防和治疗毒副作用。
贝伐单抗（Bevacizumab），抑制血管内皮生长因子，近年来用于转移性结肠癌的治疗，可导致或加重高血压。在临床实验中，严重高血压的发生率通常达5%，而且极少数会出脑病或蛛网膜下出血。若预先使用了蒽环类药物或左胸壁放疗，则充血性心力衰竭的发生率为4%，若正在进行蒽环类药物治疗，则发生率高达14%[7]。
Cetuximab，与表皮生长因子结合，治疗转移性结肠癌。3%的患者会出现可能致死性的严重输液反应，包括支气管痉挛、荨麻疹和低血压。极少数情况下可导致非心源性肺水肿的间质肺炎。
Rituximab，抗CD20的人/鼠融合的单克隆抗体，用于多种类型NHL的治疗。Rituximab的大多数副作用在输注的最初几小时发生。高达10%的患者出现低血压、血管性水肿、缺氧、支气管痉挛。支持治疗包括静脉输液、升压药物、支气管扩张药、苯海拉明、扑热息痛[8]。
Trastuzumab，用于HER-2过表达的乳腺癌。心功能不全或充血性心力衰竭的报道较高，尤其是与其他存在心血管副作用的化疗药物联合应用时。原有心脏疾病、老年、已使用心脏毒性的药物，胸部进行过放疗会增加副作用的发生率。在Trastuzumab的早期临床实验中，单独使用此药2%的患者会出现明显的心功能异常（Ⅲ级到Ⅳ级心功能不全）；当与蒽环类药物和环磷酰胺联合时，心功能异常发生率高达16%[9]。心功能异常的机制尚不清楚，但不同于阿霉素，可能继发于应激机制。治疗前和治疗时进行左心室功能监测，不同时使用上述药物可以明显减少毒性。

1.6   细胞因子
白细胞介素2（IL-2）用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤的治疗。大剂量IL-2可导致心血管和血流动力学影响，以及低血压、血管渗出综合征和呼吸功能不全。严重的情况下会导致心律失常、心肌梗死、心肌病变和心肌炎。选择合适患者和预处理可以明显减少IL-2的毒性[10]。Denileukin diftitox（Ontak），为IL-2与白喉毒素的融合蛋白，通常用于治疗T细胞淋巴瘤，能导致血管渗出综合征（低血压、水肿、低白蛋白血症），11%患者会出现栓塞事件，如深静脉栓塞、肺栓塞和动脉栓塞。
干扰素的心血管副作用包括，缺血性心律失常、心肌病变，严重的有心绞痛、心肌梗死。缺血性改变与冠心病（CAD）病史有关，原因可能为高热导致的心肌需氧量增加。急性症状有低血压或高血压、心动过速、恶心和呕吐，通常在治疗后2h~8h发生。
1.7   其他药物
全反维甲酸导致的维甲酸综合征见于26%的患者，包括发热、呼吸困难、低血压、心包和胸腔积液，一般在治疗21天之内出现。约17%的患者也会出现左心室射血分数显著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的报道。
三氧化二砷通常会导致ECG异常，超过50%的患者会出现QT间期延长。其他副反应包括，窦性心律失常，非特异的ST-T段异常，常见的急性副反应是液体潴留，如心包和胸腔积液，偶尔也见骤死的报道，一般在用药后7h~22h后发生，因此强调输液后的长时间监测。
Imatinib为BCR-ABL酪氨酸激酶的特异性抑制剂，用于治疗慢性髓样白血病和其他恶性肿瘤。Imatinib导致的液体潴留发生率很高，如心包和胸腔积液，或其他的部位水肿[11]。

 Pentostatin也具有严重的心血管副作用，包括心肌梗死、充血性心力衰竭和心律失常。当Pentostatin 与高剂量的CTX联合时，心脏毒性尤其明显。Thalidomide主要的心血管副作用是水肿、窦性心动过缓，而极少数情况下出现深静脉栓塞。Etoposide最常见的副作用是低血压，但心肌缺血和心肌梗死也曾有报道，尤其有过化疗或纵隔放疗史的患者。高三尖杉酯碱与严重的低血压有关，呈剂量相关性，偶尔也会导致室性期前收缩、室性心动过速和房颤。
5-HT3受体拮抗剂在化疗中也可导致ECG异常，包括PR、QRS和QT间期延长，一般无症状，与其他细胞毒药物合用的临床意义尚不清楚，不推荐进行心脏监测，但与延长QT间期的药物联用时应慎重。
此外，癌症的激素或内分泌治疗药物，如三苯氧氨、来曲唑、阿拉曲唑也会有心血管副作用，如静脉血栓，或影响血脂而增加冠脉事件的发生[12]。
2   心血管毒性增加的危险因素

上述心血管毒性主要包括急性或慢性心肌病变、心律失常、冠状血管病变、高血压、血栓性病变，与药物本身和患者的因素有关。
药物因素包括：每一次的给药剂量、累计剂量、给药时间、给药途径、与其他药物联合和给药顺序。患者的因素包括：年龄、既往的心血管疾病，纵隔放射治疗（尤其是左胸部），代谢性疾病、高血压相关药物，女性也是阿霉素的独立危险因素。多个药物之间存在协同作用，增加心血管毒性。
化疗药物的心血管副作用一般在高剂量时发生，如铂类药物与充血性心力衰竭和心包积液；美法仑与房颤；CTX与心脏收缩功能异常、心包炎；蒽环药物与左心室功能异常。IFO 1.2g~2g/（m2·d）×5d导致轻度心律失常，但在10g~18g/m2时会导致充血性心力衰竭。IL-2低剂量，如96~106 IU/（m2·d），持续给药导致体重增加，但每8h给6×105 IU/kg的剂量会导致低血压[13]。
CTX与蒽环药物的心脏副作用还与给药时间有关。蒽环药物持续24h~96h给药会减少心血管副作用。白消安注射而不是口服会导致心律失常、高血压、低血压和左心室功能不全。给药间隔时间也会影响药物副作用。如IL-2和干扰素联合使用会增加低血压，但开始2周单独使用干扰素然后再使用IL-2可明显减小心血管副作用。年龄大为蒽环药物的心脏副作用的危险因素。
    罕见情况下，某些药物的副作用会在特殊的癌症患者中发生，如铂类药物的心血管副作用仅发生于具有睾丸转移的患者，低剂量IFO的心血管副作用更常见于淋巴瘤患者。具有菌样霉菌病的患者使用阿仑单抗后更容易发生左心室功能不全。此外，蒽环药物的心血管副作用的个体差异还与β2受体、ACE和EAT的基因多态性有关。
3   心血管毒性的监测
目前，美国国家癌症研究所提出了一个更加完整的心血管毒性分级系统（Ⅰ~Ⅴ级），将所有重要的临床表现和实验室指标进行监测[14]。
药物心脏毒性的早期检测可以明显减少临床并发症的出现。心内膜心肌活检是检测蒽环类药物的心脏毒性最敏感和最特异的方法，但由于存在侵袭性限制了使用。检测心肌毒性的最常用的非侵袭性方法是使用放射性核素心室显像或超声心动图评估左心室收缩功能。缩短分数和左心室射血分数是最常用的检测指标，但左心室射血分数对早期临床前病变的敏感性不够。
部分研究发现，舒张期功能障碍是蒽环类药物诱导的心脏病变的早期表现。因此使用多普勒超声心动图检测舒张期功能是一个敏感的早期诊断方法。运动刺激实验和多巴酚超声心动图也用于评估蒽环类药物诱导的心脏病变，这些激发试验对亚临床的心脏病变具有敏感的早期诊断作用，可在出现明显左心室功能异常之前提供治疗机会[15]。
肌钙蛋白Ⅰ和T是早期诊断的有效生物标志（在左心室射血分数发生改变之前），尤其对于儿童。B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）是一种神经内分泌激素，在高液体负荷时分泌，研究已经发现BNP在充血性心力衰竭的诊断和治疗中具有作用。近来对癌症患者的研究发现，接受蒽环类药物治疗的患者，左心室功能受损与高水平的BNP存在联系。在接受高剂量治疗或造血干细胞治疗的患者中，左心室功能异常之前也出现高水平的BNP[16]。在化疗诱导的心肌病变患者中，多巴酚负荷超声心动图检测发现，BNP水平下降与收缩功能储备有关。
监测抗癌药物的其他心血管副作用，如心律失常、缺血性心脏事件和心包疾病，也应有计划和有针对性的进行，如监测心电图、静息和应激状态下的心肌灌注显像以及肌钙蛋白。24h动态心电图监护对诊断和评估可疑的心律失常也非常有用。超声心动图对评估左心室收缩和舒张功能、心包疾病以及心脏瓣膜疾病具有关键的作用。多普勒超声心动图也用于血流状态（肺动脉高压）的评估。
4   心血管毒性的处理
研究证实，部分药物改变给药模式可使毒性最小化，如蒽环类药物改静脉迅速输注为持续静脉输注，有报道持续96h输注，剂量达800mg~1000mg/m2也比450mg/m2迅速输注的副作用小。改变给药时间也会减少药物副作用。如在20%的患者中，紫杉醇与阿霉素联合间隔15min~30min会导致充血性心力衰竭，如果紫杉醇与阿霉素间断时间为4h~16h，则心脏副作用明显减少[17]，当然，使用脂质体包埋的阿霉素能明显降低心血管副作用。减慢IL-2输液速度、使用抗组胺药物、甾体药物和肾上腺素能缓解副作用。预先使用甾体药物也可以预防或减缓急性输液反应。
右丙亚胺（dexrazoxane）为EDTA衍生物，能够降低大量肌细胞的自由基产生的游离铁离子，减少蒽环类药物的毒性反应。一般来讲，右丙亚胺被推荐用于蒽环类药物大于300mg/m2的转移性乳腺癌患者的治疗，但不推荐化疗开始时使用，因为它可能减少药物的抗肿瘤活性。在一些研究中，发现右丙亚胺可以提高生存率，但是否由于心脏状态的改善导致尚不清楚[18]。值得提出的是，右丙亚胺能减弱血小板减少和粒细胞减少。
因为报道Trastuzumab+蒽环类药物+CTX联合应用时导致高达16%的乳腺癌患者出现严重的心衰，因此应避免这些药物同时使用，而且进行更严密的心功能监测，可在相当大的程度上降低心脏副作用的发生率。Trastuzumab相关的心肌病变也可以通过合适的治疗得到一定程度逆转。方法包括终止用药、治疗心脏的危险因素，并且对左心室功能异常进行合适治疗。β受体阻滞剂和ACE抑制剂是左心室功能异常的基本治疗药物，可以明显改善癌症患者的症状和生存时间。令人感兴趣的是，Trastuzumab的再次使用不会导致左心室功能和充血性心力衰竭[19]。
在新发现的左心室功能异常的病例中，化疗可能不是心功能减低的惟一原因，所有可能的可逆因素均应该被考虑，对癌症患者，心肌缺血是一个可逆的导致左心室功能异常的原因。值得提出的是，一旦开始针对心血管毒副作用的治疗，可能必须持续进行，停止治疗也会导致严重的副作用[20]。
当然，对于大多数抗癌药物，停止治疗可能是避免心血管毒性的最好处理。其次，合理的临床治疗需要更细致的阅读药品说明，协同心血管专家制订治疗方案。