一直以来，研究者都希望能够利用人体免疫系统对抗肿瘤。但是，维持功能性免疫T细胞在体内的生存及活性，仍面临巨大挑战。
来自美国的研究者发现，利用基因改造技术使患者的T细胞表达嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）后，这种经过基因修饰的T细胞（CAR T细胞）可以靶向治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
CAR主要包含CD19特异性抗体的抗原结合部（细胞外域）以及T细胞协同刺激结构（4-1BB）和信号传导结构（CD3ζ）（细胞内域）。
在接受治疗的3例患者中，研究者观察到CAR T细胞不但在体内扩增1000倍以上，而且可以维持有效治疗活性、清除CLL细胞达6个月以上。部分CAR T细胞甚至可以以记忆细胞形式存在，再次接触CLL细胞时产生快速反应。其中，2例患者治疗后病情达到完全缓解。
研究内容8月10日分别在线刊登于《科学•转化医学》（Sci Transl Med）和《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。（王迈）
■ 同期述评
T细胞的重新定向
美国俄勒冈州普罗维登斯癌症中心 乌尔巴（Urba） 隆哥（Longo）
在理论上，表达嵌合抗原受体的T细胞较其他基于T细胞治疗方式存在以下优势：① 使用患者自体细胞，降低排异反应风险；② CAR T细胞易于制备，同一嵌合抗原受体结构可用于多例患者治疗；③ 多种细胞表面分子均可成为嵌合抗原受体潜在靶点；④ CAR T细胞作用过程不需要主要组织相容性复合物（MHC）介导，对MHC丢失或抗原呈递改变的肿瘤细胞同样有效。
由于转染后T细胞不能在体内持续扩增并保持抗肿瘤活性，第一代嵌合抗原受体的临床使用受到了限制。而第二代嵌合抗原受体由于增加了细胞内的协同刺激结构，能够在体内增殖、存活并转化为记忆细胞。
来自宾夕法尼亚大学的研究使用的就是这种二代嵌合抗原受体结构，由于纳入了协同刺激单元，其性能更加优越。在研究中，既往经多疗程化疗疾病进展的CLL患者接受CAR T细胞治疗，经历溶瘤综合征之后，患者达到完全缓解。
研究所展示的CAR T细胞在体内的扩增、持续活性、转化为记忆细胞以及其抗肿瘤效果都非常出众。但是，其毒性作用也不可忽视。除溶瘤综合征外，患者还发生了B细胞缺乏和低球蛋白血症。这些情况在CLL患者中或许不是很大的问题，但是在其他类型肿瘤中，持续活化的T细胞和记忆T细胞可能会构成实质性危害，例如由于交叉反应所致器官靶向毒性等。针对这一情况，可采取的安全措施包括：输入低剂量T细胞、使用免疫抑制药物、引入可调节的“自杀信号”在必要时诱导T细胞死亡、终止不良反应等。
此外，只有CAR T细胞技术在临床得到更广泛使用后，我们才会知道这项研究是否能够真正成为一个有效的治疗策略，这项技术在发展中是否会遇上难以逾越的障碍。（摘译自10.1056/NEJMe1106965）
■ 中国专家点评
转化医学的成功例证
解放军总医院肿瘤中心主任 第二军医大学肿瘤研究所所长 郭亚军
在经历了上世纪90年代初的热潮后，基因治疗、过继免疫治疗研究逐渐降温。虽仍时有高水平基础研究发表，但其临床应用进展缓慢。90年代末期宾夕法尼亚大学基因治疗临床试验造成严重医疗事故，致使美国暂停所有基因治疗临床试验。与近年来大红大紫的抗体药物相比，基因治疗显得门庭冷清，而刚上市的前列腺癌树突状细胞（DC）疫苗则成为肿瘤免疫治疗的明星。因此，琼（Carl June）课题组的这组临床试验报告，理应重新燃起相关领域研究者的热情。
基因治疗载体在人体内的靶向性和转染效率仍难以令人满意。因此，可行的措施是将细胞在体外加以基因修饰后回输体内发挥作用。将识别肿瘤抗原的单链抗体与T细胞受体的信号传导区以及共刺激分子（如CD28、CD137等）功能域构建嵌合T细胞受体，并用其基因修饰自体T细胞，用来杀伤表达相应抗原的肿瘤的概念，早在十余年前就已提出。然而直至近日我们才看到其成功应用于临床的报道。同时，其惊人的疗效又远远超过了我们的预期——尽管只有3例患者的数据。
理想的抗原靶点非常有限，因此该试验很自然地选择了表达CD19的CLL。值得注意的是，3位患者都经历了多次的CD20抗体治疗直至耐药。显然这与伦理上的考虑有关，毕竟利妥昔单抗在发达国家已成为标准治疗方案。而我国由于大部分患者尚无法承受抗体药物的高价，或许能成为这种新的疗法更为合适的土壤——输入少量修饰的T细胞，可在体内扩增1000倍以上并长期维持疗效，可大大降低治疗费用。
事实上，国内课题组也早有类似的研究报道[Wang H, et al. Clin Cancer Res 2009，15（3）：943]，但在向临床转化方面尚未见到成功的例证。该报道可作为我们进行转化医学研究，尤其是肿瘤基因/细胞治疗的重要启示。