Glassia(α1-人蛋白酶抑制剂[α1-proteinase inhibitor (human)])注射剂使用说明书（2010年版）
- 既往名AAT-IV

批准日期：2010年7月1日；公司：Kamada Ltd.

11. 一般描述
GLASSIA是一种灭病毒无菌，备用，纯制人α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的液体制剂，也被称为α1-抗胰蛋白酶(AAT)。溶液含2%活性α1-PI在磷酸缓冲盐水溶液中。

GLASSIA是从持美国许可证的血浆采集中心用冷乙醇分离过程修改版本得到的人血浆制备的和然后用色谱方法纯化α1-PI。

用美国FDA-许可的对乙肝表面抗原(HBsAg)和对丙型肝炎病毒(HCV)和人免疫缺陷病毒1和2型(HIV-1/2)抗体的血清学分析，以及用美国FDA-许可的对HCV和HIV-1核酸检验(NAT)检验为生产GLASSIA所用各血浆单位。在所有检验中各血浆单位必须是无反应(阴性)。通过进程内(in-process)核酸检验过程还检验血浆微小病毒B19而制造合并中B19 DNA的限量被设定为不超过104 IU每mL。

为减低病毒传播风险，为GLASSIA制造工艺过程包括两步专门设计去除或灭活病毒。第一步是通过一个15 nm过滤器纳米过滤(NF)可去除包膜和非包膜病毒媒介而第二步是溶剂/去垢剂(S/D)处理，用三正丁基磷酸醋和山梨醇80(吐温80)混合物灭活包膜病毒媒介例如HIV，HBV和HCV。

曾用一系列物化特征范围的病毒评估S/D处理和纳米过滤步骤对减低病毒内容物的有效性。表6中总结了病毒攻击的结果。

1适应证和用途
GLASSIA是一种α1-蛋白酶抑制剂适用于慢性增强和维持治疗由于α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的先天性缺乏，也被称为α1抗胰蛋白酶缺乏的有肺气肿成年(1)。

尚未在随机化，对照临床试验证实增强治疗在α1-PI缺乏的肺病程加重和肺气肿进展用任何α1蛋白酶抑制剂的影响(1)。

没有证实GLASSIA对个体慢性增强和维持治疗长期影响临床资料可供利用(1)。

尚未确定严重Α1-PI缺乏患者中不适用GLASSIA治疗肺疾病(1)。

2 剂量和给药方法
1)只为静脉使用(2)。
2)不要与其它药物或稀释溶液混合(2)。
3)剂量 = 60 mg/kg体重每周1次(2.1)。
4)尚未用有效性终点每周1次剂量范围研究(2.1)。
5)在“配制”节适用用过滤针头(2.2)。
6)输注速率不应超过0.04 mL/kg体重每分钟(2.3)。
7)如发生不良反应，减低速率或中断输注直至症状消失。然后可用患者耐受速率恢复输注(2.3)。

3 剂型和规格
单次使用小瓶含1 gram of 功能性Α1-PI在50 mL备用溶液中(3).

4 禁忌证
1)IgA缺乏患者有对IgA抗体(4)。
2)对α1-PI产品严重立即的超敏性反应史，包括过敏反应(4)。

5 警告和注意事项
5.1对IgA超敏性
GLASSIA可能含少量IgA。有选择性或严重IgA缺乏和有已知对IgA抗体患者，有更大风险发生严重超敏性和过敏反应。输注自始至终连续监查生命征象和仔细观察患者，如发生过敏或严重过敏样反应，立即停止输注。为治疗任何急性过敏或过敏样反应可得到肾上腺素和其它充分支持治疗。

5.2 可传播传染媒介
因为产品从人血浆制造, 可能携带出版传染媒介的风险，例如病毒，和理论上，疯牛病克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)媒介物。通过筛选血浆供体既往暴露于某些病毒, 通过检验某些当前毒传染的存在和通过制造工艺过程期间灭活和去除某些病毒；传染媒介传播的风险已经被最小化(见一般描述[11]对病毒措施)。尽管这些措施，这类产品仍可能潜在传播人病原体媒介。这类产品中还可能存在未知传染媒介的可能性。

医生应权衡使用本品的风险和获益并与患者讨论风险和获益。

医生认为被本品传播感染的可能性应通过医生或其他提供者报告Kamada Ltd公司或FDA。

在临床研究期间使用GLASSIA未报道乙型或丙型肝炎(HBV或HCV)或人免疫缺陷病毒(HIV)或任何其它已知传染媒介的血清转换。

8 在特殊人群中的使用
1)    妊娠：无人或动物资料. 只有明确需要才使用(8.1)。

6. 不良反应
临床研究用GLASSIA期间在两种分离机会观察到2例严重不良反应是胆管炎和慢性阻塞性非疾病(COPD)加重。
被研究者认为受试者接受GLASSIA最常见药物相关不良反应至少可能与GLASSIA给药相关，发生率 >3% 是头痛和眩晕。
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在2项临床研究, 都在美国进行总共65例受试者曾接受用静脉GLASSIA治疗。3例受试者两项研究都参加。但是，因为研究间巨大短暂不同(> 5年)和研究设计中主要差别，每项研究被分开分析，研究分析没有排除这3例参加两项试验受试者。因此，safety和efficacy of GLASSIA are reported on 所有18例受试者在一项I期研究和在II/III期研究中接受GLASSIA的所有50例受试者，总共68 受试者，代表65例独特受试者。

在一项开放，I期非-平行，剂量递增研究，18例受试者接受单次输注GLASSIA剂量30，60或120 mg/kg。

在一项随机化，II/III期双盲，阳性对照研究，5例受试者按时间进程接受每周输注GLASSIA或对比药α1-PI 产品，Prolastin，剂量60 mg/kg总共12剂，其后所有受试者仍在研究中只用GLASSIA治疗另外12周。总之，研究期间17例受试者接受12剂和21例受试者接受24剂GLASSIA。11例受试者接受或22或23剂和研究的最末12周期间1例受试者没有接受任何GLASSIA治疗。

在2项研究中用GLASSIA治疗人群是40-74岁，54%男性，100%高加索人和有先天性α1-PI缺乏肺气肿临床证据.

表1比较在I/III期研究最初12周(双盲部分)时报道用GLASSIA治疗所有受试者与同时Prolastin对照组发生的不良事件。

II/III期试验的12-周双盲部分期间，GLASSIA治疗时4例受试者(12%)有总共7次慢性阻塞性非疾病(COPD) 的加重和Prolastin治疗时5例受试者(29%)有总共6次COPD的加重。用GLASSIA12-周开放治疗期时发生14例受试者(28%)的17次附加的加重。任何产品在治疗期间总肺加重率为1.3加重每受试者每年。

大多数不良事件的严重性是轻至中度，尽管2次头痛发作和1次胆管炎发作是严重。2例受试者经受治疗出现的严重不良事件(胆管炎和COPD的感染加重)，两者都被研究者认为与GLASSIA治疗无关。

Out of 68 受试者 treated with GLASSIA during clinical studies, 14 (21%) experienced one or more 不良事件that were assessed by the 研究者 as possibly or probably related to treatment (表 5).

总共3例受试者(约5%)接受GLASSIA reported荨麻疹, irrespective of the 研究者’s opinion of cause.

6.2 上市后经验
未收到自发不良事件报告。

12. 临床药理学
12.1 作用机制
α1-PI缺乏是一种慢性，常染色体的，共显性遗传性疾病特征是在血和肺中α1-PI水平的减低(1, 2)。有α1-PI缺乏患者中吸烟是对发生肺气肿的一种重要风险因子(3)。因为肺气肿影响许多，但不是全部有α1-PI缺乏(AAT缺乏)更严重的遗传变种个体，用α1-蛋白酶抑制剂(人)增强治疗是只适用于有严重α1-PI缺乏，有临床上明显肺气肿的患者。

存在大量α1-PI缺乏表型变种，并非全部都伴有临床疾病。被鉴定α1-PI缺乏个体的约95%有PiZZ变种，典型地特征为正常α1-PI血清水平< 35%。有Pi(无)/(无)变种个体在他们血清中没有α1-PI蛋白(2, 3)，α1-PI的内源性血清水平缺乏，或低个体，即，低于11 μM，表现出对发生肺气肿显著增加风险，高于一般人群背景风险(4, 5)。此外，PiSZ个体，他们的血清α1-PI水平范围从9至23 μM被认为中度地增加发生肺气肿风险，不管他们的血清α1-PI水平是否高于或低于11 μM(6)。

通过静脉输注扩增功能性蛋白酶抑制剂的水平是治疗α1-PI缺乏患者一种方法。但是，尚未在随机化，对照临床试验中证实增强治疗在影响肺气肿进程的疗效。意向的理论上目标是通过纠正嗜中性粒细胞弹性酶和蛋白酶抑制剂间的不平衡对下呼吸道提供保护。尚未在充分加权，随机化对照临床试验证实用GLASSIA或任何α1-PI产品增强治疗是否真正从进展的肺气肿变化保护下呼吸道。尽管维持血α1-PI(抗原测定)血清水平高于11 μM在历史上曾被假定提供治疗上有意义的抗-嗜中性粒细胞弹性酶保护，这尚未被证明。有严重α1-PI缺乏个体曾显示肺上皮衬里液体中嗜中性粒细胞和嗜中性粒细胞弹性酶浓度比较正常PiMM个体增加。而且某些有α1-PI高于11 μM PiSZ个体有肺气肿归咎于α1-PI缺乏。这些观察强调关于增强治疗期间α1-PI的适当治疗性目标血清水平的不确定性。

12.2 药效学
α1-PI缺乏患者给予GLASSIA扩增缺乏蛋白的水平。正常个体α1-PI水平大于22 μM。尚未确定在推荐剂量时血α1-PI水平增加的临床效益。

12.3 药代动力学
在有Α1-PI缺乏7例女性和11例男性中进行一项前瞻性，开放，无对照多中心药代动力学研究，年龄范围40至69岁。有先天性α1-PI缺乏受试者接受单剂量GLASSIA或30 mg/kg，60 mg/kg或120 mg/kg。输注前至完成5分钟内，和然后在1小时，6小时，12小时，24小时，3天和7天为药代动力学研究取血样品。

表7中显示在60 mg/kg剂量组中药代动力学参数的平均结果。跨越30-120 mg/kg剂量范围GLASSIA的药代动力学是线性。

14. 临床研究
在50例α1-PI-缺乏受试者中进行一项II/III期随机化，双盲研究有部分交叉比较GLASSIA与商业上可买到的α1-PI(Prolastin)制剂。研究目的维持抗原和/或功能性血浆水平of至少11 μM(57 mg/dL)和比较α1-PI谷水平(抗原和功能性)超过6次输注。

为纳研究中，受试者需有与α1-PI缺乏相关的肺疾病和伴有α1-PI血浆水平<11 μM的‘高危’等位基因。早已接受α1-PI治疗的受试者，给药前需要对外源性α1-PI进行5-周清洗期。

59例受试者接受或GLASSIA(33例受试者)或对比药产品(17例受试者)在剂量60 mg/kg静脉每周共12连续周。从第13周至第24周所有受试者接受开放每周输注GLASSIA剂量60 mg/kg。

治疗前，在基线时和研究自始至终测定功能性和抗原α1-PI的谷水平直至第24周。对抗原第7-12周时中位谷α1-PI值，对受试者接受GLASSIA为14.5 μM(范围：11.6至18.5 μM)和对功能性α1-PI为11.8 μM(范围：8.2至16.9 μM)。Eleven of 33例接受GLASSIA受试者(33.3%)的升高有平均稳态功能性α1-PI水平低于11 μM。已证明GLASSIA不劣于对比药产品。

所有受试者中第2周血清α1-PI谷水平实质上升高和第至12周期间相对稳定。第7-12周期间所有接受GLASSIA受试者有平均血清谷抗原α1-PI水平大于11 μM。

两治疗组中的子组受试者(接受GLASSIA受试者n=7)进行支气管-肺泡灌洗(BAL)和显示在10-12周时上皮衬里液体中有抗原α1-PI和α1-PI-中性粒细胞弹性蛋白酶复合物水平增加超过基线发现的水平，证明产品达到肺的能力。计划进行另外研究评价给予GLASSIA和对照α1-PI产品后在上皮衬里液体功能性α1-PI水平的变化。

尚未在随机化，对照临床试验中证实GLASSIA影响肺气肿过程或肺加重的频数、时间或严重性的临床疗效。

15. 参考文献
1.    WHO. “ α1-Antitrypsin deficiency.” Memorandum from a WHO meeting. 1997;75: 397-415.
2.    Stoller JK, et al. Augmentation therapy with α1-antitrypsin: patterns of use and adverse events. Chest 2003;123:1425-34.
3.    Cox DW. α1-Antitrypsin Deficiency. In: Scriver C, Sly W, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw Hill; 2002:5559-78.
4.    Crystal RG, et al. The alpha 1-antitrypsin gene and its mutations. Clinical consequences and strategies for therapy. Chest 1989;95:196-208.
5.    Crystal RG. α1-Antitrypsin deficiency: pathogenesis and treatment. Hosp Pract (Off Ed) 1991;26:81-4, 8-9, 93-4.
6.    Turino GM, et al. Clinical features of individuals with PI*SZ phenotype of α1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1718-25.