有关神经系统肿瘤化疗原则的叙述——美国NCCN指南

成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤（除外毛细胞性星形细胞瘤）

辅助化疗

•采用5/28标准替莫唑胺（TMZ）方案进行化疗。

复发或进展性低级别胶质瘤的治疗

•一线化疗方案中，对于未用过TMZ者，用5/28TMZ标准方案治疗。

•二线化疗方案：

＊ 亚硝脲类药物单药化疗：卡莫司汀（BCNU）210 mg/m2，静脉滴注，每6 周1 个疗程；或每天80 mg/m2×3 天，每6 周1 个疗程。洛莫司汀（CCNU）110 mg/m2 静脉滴注，每6周1个疗程。

＊PCV 联合治疗方案（CCNU+丙卡巴肼+长春新碱）。
成人颅内室管膜瘤（除外室管膜下瘤和黏液乳头状室管膜瘤）

对复发病例推荐的化疗药物包括依托泊苷、TMZ、亚硝脲和铂类化疗药（单用或联合应用）。

多形性胶质母细胞瘤

辅助化疗

•先行放疗同步化疗：TMZ，放疗期间每日75 mg/m2。

•然后行辅助化疗，以5/28 标准方案进行，TMZ 150～200 mg/m2。

复发/补救治疗

•贝伐珠单抗

•贝伐珠单抗+化疗药物（伊立替康，BCNU，TMZ）

•TMZ

•亚硝脲

•PCV联合治疗方案

•环磷酰胺

•铂类化疗药（二线或三线疗法）间变性星形细胞瘤/间变性少突胶质细胞瘤（也包括混合性间变少突星形细胞瘤）

辅助化疗

TMZ或PCV联合治疗与推荐的放疗方案进行治疗。复发/补救治疗

•TMZ

•亚硝脲

•PCV联合治疗方案

•贝伐珠单抗

•贝伐珠单抗+化疗药物（伊立替康，BCNU，TMZ）

•伊立替康

•环磷酰胺

•铂类化疗药（二线或三线疗法）

•依托泊苷

图脑胶质瘤细胞镜下观　　

关神经系统肿瘤化疗原则的叙述——ESMO指南

2010 年美国ASCO 会议公布了有关老年患者接受单独TMZ 治疗的临床试验结果，对于老年患者该方法可用。对于胶母细胞瘤患者，术后TMZ 同步放化疗以及辅助化疗（5/28方案）是标准治疗方案。

大规模随机对照临床试验结果证实，该方案能够提高胶母细胞瘤患者的2年、5年生存率（循证医学ⅠA证据）。在胶母细胞瘤患者中，存在MGMT 启动子区甲基化的患者对该种方案治疗可能会更加受益。前瞻性随机对照研究提示，PCV 联合化疗方案对于高级别胶质瘤患者（WHOⅣ级及Ⅲ级）未能改善生存，相应的荟萃分析结果证实，基于亚硝脲类化疗药物的化疗仅能轻微提高生存率。

对于间变性星形细胞瘤（AA）、少枝胶质细胞瘤（AO）以及间变性星形-少枝细胞瘤（AOA）而言，手术切除后给予60 Gy放射治疗为标准方案，目前尚未发表对于上述WHO Ⅲ级胶质瘤进行TMZ同步放化疗及辅助化疗的前瞻性研究结果。在含有少枝胶质细胞成分的间变性胶质瘤患者中，存在1p/19q 染色体杂合性缺失的患者有较佳预后。对于复发的高级别胶质瘤患者，如应用TMZ化疗，那么WHO Ⅲ级患者可能较Ⅳ级患者有更好的药物反应。

对于先前已接受化疗并出现病情进展患者，目前无规范的治疗方案；而参加临床试验可能会使患者得到较好治疗。在分子靶向治疗研究中，EGFR 以及PDGFR 抑制剂并未给非选择病例带来益处。由于现有资料尚不能对评估贝伐珠单抗对于复发胶母细胞瘤患者生存期的影响，故欧洲药品管理局（EMEA）尚未批准贝伐珠单抗用于治疗复发性胶母细胞瘤。

新诊断恶性胶质瘤化疗原则的叙述——中国共识

• 新诊断的多形性胶母细胞瘤（GBM，WHO Ⅳ级）：
①强烈推荐TMZ 同步放疗联合辅助化疗方案。放疗的整个疗程应同步化疗，口服TMZ 75 mg/m2，疗程42天。放疗结束后，辅助TMZ治疗，150 mg/m2，连续用药5 天，28 天为1 个疗程。若患者耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200 mg/m2，推荐辅助TMZ 化疗6 个疗程。
②无条件用TMZ 的胶母细胞瘤患者建议尼莫司汀（ACNU）或其他烷化剂药物（BCNU，CCNU）90 mg/m2、D1，建议应用4～6个周期。

•新诊断的间变性胶质瘤（WHO Ⅲ级）：推荐放疗联合TMZ（同多形性胶母细胞瘤）或应用亚硝脲类化疗药物，如PCV（洛莫司汀＋ 丙卡巴肼＋ 长春新碱），或ACNU。

恶性胶质瘤复发的化疗原则叙述——中国共识

对局部复发患者推荐再手术；对于不适合再手术的患者，推荐放射治疗和（或）化疗；如果患者以前接受过放疗而不适合再放疗，推荐化疗；对化疗失败者，推荐改变化疗方案和（或）包括分子靶向治疗的研究性治疗。弥漫或多灶复发，推荐化疗和（或）包括分子靶向治疗的研究性治疗。

【解读】

400 余年前，砷膏治疗皮肤癌开创了化学药物治疗肿瘤的先河。20 世纪40 年代，Farber 应用抗叶酸制剂、Gilman 应用烷化剂治疗恶性肿瘤可谓是恶性肿瘤化疗的第一个里程碑。20世纪50年代，根据理论合成的有效抗癌药物环磷酰胺及5-FU 的临床应用，被认为是肿瘤化疗史上的第2个里程碑。而20世纪70年代，顺铂和多柔比星的临床应用，因其适应证广，疗效较好，被认为是恶性肿瘤化疗史上的第3 个里程碑。利用化疗可以进一步杀灭实体肿瘤的残留细胞，有助于延长患者的无进展生存时间及平均生存时间已得到共识。

恶性胶质瘤化疗药物沿革

就恶性胶质瘤化疗而言，最早被公认较为有效的化疗药物是1961 年研发的卡莫司汀（２ -氯乙基亚硝脲）。在此基础上，经过神经肿瘤学家的不懈努力，化疗的有效性才被临床所公认。多数学者均提及以下3项循证医学证据证实了化疗的有效性：
①Fine 等1993 年发表于Cancer 的对16 项随机对照化疗临床试验的荟萃分析（Ⅰ- 级证据）；
② Stewart 等2002 年在Lancet 杂志上指出，化疗是一种全脑治疗。化疗可以使恶性胶质瘤患者的1年生存率提高6%，中位生存时间延长2 个月（Ⅰ++级证据）；
③Stupp 等2005 年在NEngl J Med 上发表的第二代烷化剂TMZ 化疗与放疗同步进行，并结合术后6 个疗程辅助TMZ 化疗治疗多形性胶母细胞瘤的结果。该项临床药物试验的主要研究者组织了全球85 家医学中心，入组了573 例GBM 患者进行了随机对照研究。结果显示，TMZ 联合同步放疗后继以最长达6 个周期的TMZ 辅助化疗可明显延长患者生存期，其2 年生存率由10%提高到26%。该研究对恶性胶质瘤临床化疗的推动及化疗研究的进一步深入具有极重要的意义（Ⅰ++级证据）。

共识中有关化疗的介绍

《中国恶性胶质瘤共识》是在美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、英国NICE指南）、加拿大GBM 共识的基础上成文的。与上述文件相同的是，本共识将TMZ 列为初治及复发恶性胶质瘤治疗最重要的一线药物，同时又兼顾中国经济发展严重不平衡的特点，将亚硝脲类药物列于一线药物用于治疗初治胶母细胞瘤。另外最明显有别于国外上述文件的是，本共识强调了恶性胶质瘤基因标志物MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶）的作用，并提出了针对复发恶性胶质瘤所采用的以MGMT为标志物为基础进行的化疗方案。

TMZ作用机制及疗效

在本共识化疗部分的介绍中（包括对初治及复发恶性胶质瘤的化疗），值得关注的药物主要为第二代烷化剂——TMZ（亦可被认为是甲基化药物）和第一代烷化剂——亚硝脲类药物。英国阿斯顿大学于20 世纪80 年代首次合成了新型烷化剂咪唑四嗪类衍生物（咪托唑胺3 位甲基化产物）——TMZ，其结构中含有3 个相互邻近的氮原子（N），使其具有特殊的物理化学性质以及更强大的抗肿瘤作用。与咪托唑胺相比，TMZ 在具有大致相当抗肿瘤效应的同时副作用更少，因而被研究者更为关注。DNA 甲基化是TMZ 细胞毒性的主要作用机制，因此TMZ 被广义认为是甲基化药物。作为TMZ 代谢终产物之一的重氮甲烷（CH3N2+）被认为是活性的烷基化物质，其细胞毒性是对DNA 的甲基化，甲基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7以及腺嘌呤的N3 位置上。不到5%的O6 位鸟嘌呤甲基化产物O6-meG在抗肿瘤效应中起到至关重要的作用。在DNA 复制的过程中，O6-meG 常常与胸腺嘧啶错配，在第二轮复制过程中使用T 链作为模板产生G:C到A:T的变异，同时，错配修复系统（MMR）识别O6-meG:T 的错配，将子链中错配胸腺嘧啶周围的一段序列切除，而在间隙填补的过程中，将再次产生O6-meG:T 的错配。如此往复循环，当存在间隙子链DNA发生复制时，将导致DNA 双链断裂，从而使肿瘤细胞死亡，因此，O6-meG 介导的抗肿瘤效应是依赖DNA复制的，对处于静止期的细胞难以达到杀灭的作用。

Newlands 等1992 年研究并证实了TMZ 的安全性、耐受性以及药动力学特征，并完成了Ⅰ期临床试验。TMZ 的口服吸收率为100%，因其分子量适中，并具有脂溶性，可有效通过血脑屏障，神经系统药物浓度可达到血浆浓度的40%。2002年，Stupp等发布了Ⅱ期临床试验结果。欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究院(NCIC)的全球多中心大规模Ⅲ期临床试验结果于2005年发表，证实TMZ同步放疗后继以6个周期TMZ辅助化疗可延长生存期，2年生存率由10.4%提高到26.5%。经过药理学家、临床肿瘤学家的20余年努力，使得TMZ同步放疗联合辅助化疗成为新诊断GBM 的标准治疗方案（TMZ 同步放疗联合辅助化疗方案（Stupp方案，即放疗的整个疗程应同步化疗，口服TMZ75 mg/m2，疗程42天）。放疗结束后4周，辅助TMZ治疗，150 mg/m2，连续用药5天，28天为1个疗程，若患者耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200 mg/m2，推荐辅助TMZ化疗6个疗程。

MGMT的特点及作用DNA 修复蛋白MGMT，是恶性胶质瘤基础及临床研究的热点。MGMT是在进化过程中非常保守的DNA修复酶，学者们在20余年前就对其开始进行了研究。MGMT的表达水平与甲基化药物的抗肿瘤效力相关，MGMT 低表达的细胞系对甲基化药物的细胞毒作用异常敏感，而高表达MGMT 的细胞系则对甲基化药物更加耐药。这一现象在人胶质瘤细胞移植于鼠的模型中也可以看到。MGMT 能与DNA鸟嘌呤O6上的烷基加合物结合，将烷基转移到MGMT 的第145 号胱胺酸活性位上。结果是DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原，而

MGMT 则成为失活的烷基化MGMT，这一过程被称为“自杀”修复。MGMT能修复被TMZ烷化的鸟嘌呤，因而可阻止MMR系统错配修复失败及细胞凋亡自噬，也就降低了甲基化药物的细胞毒性作用。

虽然MGMT 是DNA 修复酶，但其对于放疗导致的肿瘤细胞杀伤的修复有限。MGMT基因位于染色体10q26上，最大启动子活性区域位于5’端-950至+202（包括了启动子、增强子及转录因子结合位点）；同时在该区域具有CpG 岛特征，在5’端-552至+289，包含有97个CpG岛。启动子区域CpG 岛的甲基化势必影响MGMT 的表达。2005 年，Stupp 在N Engl J Med 上发表EORTC 和NCIC 的全球多中心大规模Ⅲ期临床试验结果的同时，Hegi等在同期杂志上发表了有关MGMT 研究的重要论著——《MGMT 基因剪切与胶母细胞瘤应用替莫唑胺治疗后的受益》。该研究证实，与MGMT 启动子非甲基化GBM 患者相比，MGMT 启动子甲基化GBM 患者接受Stupp方案治疗后，其6个月/1年/2年的总生存率均较MGMT启动子非甲基化患者明显增高。

目前较权威的观点认为：
①MGMT 启动子区甲基化是反映恶性胶质瘤患者预后非常重要的分子标记；
②MGMT 启动子区甲基化状态是预测胶母细胞瘤患者对甲基化药物反应的指标；
③只有利用甲基化特异性PCR检测肿瘤MGMT启动子区甲基化状态，其结果才能有价值地反映出患者的预后信息；
④MGMT 启动子区的甲基化影响胶质瘤临床药物试验的评判参数。

TMZ改良方案

由于MGMT是恶性胶质瘤烷化剂化疗耐药的最重要的DNA修复酶，很多学者研究了多种方案来试图阻止MGMT介导的化疗耐药发生。消耗体内MGMT 则是克服TMZ耐药的重要手段。正因为MGMT具有“ 自杀”修复过程，被烷基化的MGMT 不可逆失活，肿瘤如想恢复MGMT对DNA的保护能力就一定需要机体合成新的MGMT，因此，周期性用药消耗更多的MGMT，可有效降低MGMT的含量并提高抗肿瘤药物的效果，这也使得增强药物密度方案或TMZ改良方案应运而生。

评价TMZ 增强药物密度方案是否更优，常参考以下指标：①TMZ 治疗初治胶母细胞瘤的标准方案（Stupp 方案），2 年生存率为26.4%，6 个月无进展生存（PFS）率为53.9%；②Yung等1999年和2000年公布的两项常规TMZ 治疗首次复发胶母细胞瘤的数据（患者均已接受手术、放疗，部分患者接受亚硝脲化疗），6 个月PFS 率为21%，中位PFS期为12.4周，客观有效率为5.4%（CR+PR）。与上述对照数据相比，1week on/1 week off 方案[ 服药日150 mg/（m2·d）]的6个月PFS率为48%；21/28方案[服药日75～100 mg/（m2·d）]的6 个月PFS率为30.3%；28/28方案[服药日50 mg/（m2·d）]的6 个月PFS 率为35%。上述增强药物密度方案的毒副作用均在可接受范围内。正是由于国际上对复发的恶性胶质瘤尚无公认的治疗方案，因此《中国恶性胶质瘤共识》亦建议对于进行标准TMZ 治疗（Stupp 方案）复发的患者推荐使用前两种增强药物密度方案。

亚硝脲类化疗药物

应该说，目前可选择的恶性胶质瘤一线化疗药物还是较少，除了TMZ 为美国FAD所批准，另一被FDA所批准的药物是亚硝脲类化疗药物。就中国国情而言，TMZ有效且副作用小但较为昂贵，许多城镇工薪家庭患者不堪承受。而亚硝脲类药物（包括CCNU、BCUN和ACUN）因效果肯定、毒副作用可掌控、药品应用时间长、价格尚属适中等优势，被本共识推荐为多形性胶母细胞瘤和间变性胶质瘤的一线化疗药物。

对亚硝脲类化疗药物的研究始于50余年前，1956 年美国最先对亚硝脲类化合物1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍开始研究。1965 年，卡莫司汀BCNU 上市，70 年代CCNU、司莫司汀上市，80年代尼莫司汀ACNU上市。亚硝脲类化疗药物属细胞周期非特异性抗癌药，具有良好的中枢神经系统穿透力。该类药物可自发分解为两个中间物—— 氯化乙酰重氮氢氧化物和异氢氰盐，其中前者参与DNA-DNA 交联和DNA-蛋白质交联，使得肿瘤细胞DNA结构和功能破坏。另外本类药物还可以抑制DNA 聚合酶，抑制DNA 与RNA 的合成以及谷光苷肽耗竭，最终杀伤肿瘤细胞。该类药物主要毒副作用为骨髓抑制，这种毒性是延迟和累积性的。

Stewart对1965-1997年所进行的12项随机对照研究详细地进行了深入的分层荟萃分析,其中应用的抗肿瘤药物谱中均含亚硝脲类药物。研究结果表明，对高级别胶质瘤患者给予亚硝脲类单药或联合化疗，可以延长患者的生存期(Ⅰ++级证据)。Wolff 等对1976-2002 年间进行过的364 项亚硝脲类药物治疗高级别胶质瘤的临床试验进行了回顾性分析。结果提示，以ACNU 及CCNU 为基础的化疗效果优于以BCNU为基础的化疗。

德国肿瘤学会神经肿瘤研究组发起NOA-01 随机对照临床试验（Ⅰ-证据）。该研究提示，以亚硝脲类药物为主的联合化疗（ACUN+VM26 及ACNU+Ara C）治疗GBM 及间变性胶质瘤，全组中位总生存（OS）期为16.5个月，而间变性胶质瘤为60个月，上述结果明显优于以往肿瘤放射治疗研究组（RTOG）的研究结果。而在德国肿瘤学会神经肿瘤研究组2009 年发表的另一项随机对照临床试验（NOA-04，Ⅰ-证据）提示，间变性胶质瘤的初始治疗无论是放疗还是化疗（PCV 方案及TMZ 标准5/28方案），疗效都是相当的。以上几项循证医学Ⅰ级证据均证实了亚硝脲类化疗药物的一线地位；而从亚硝脲药物用药方案上看，联合用药方案为趋势，代表性的联合用药方案有：PCV 方案或ACUN+VM26联合用药方案。

拓扑异构酶Ⅰ及Ⅱ抑制剂

在DNA 复制前必须有拓扑异构酶作为支架，DNA 才能正常复制。拓扑异构酶抑制剂主要作用于S期。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂与拓扑异构酶Ⅰ-DNA 复合物结合，阻碍断裂的DNA 单链的重新连接，阻断DNA 复制，从而产生细胞毒性。因为拓扑异构酶Ⅰ的含量并不随细胞周期发生显著变化，因此本药对于生长缓慢的肿瘤细胞亦有效果。对常用的抗肿瘤药物没有交叉耐药也是其特点之一。代表药物包括伊立替康、托泊替康。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与DNA 形成药物-DNA 复合物，导致DNA 复制受阻，该复合物可随复合物的清除而逆转，TopoⅡ游离，损伤的DNA 修复。代表药物包括依托泊苷和替尼泊苷。

铂类制剂

铂类制剂的代表药物包括顺铂及卡铂，虽然已上市近40 年，但仍是许多实体瘤化疗的一线药物。这类药物为细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广，对厌氧肿瘤细胞有效，与放疗同步使用可以增加放疗的敏感性。本类药物的功能类似双功能烷化剂。该类抗肿瘤化合物通过与鸟嘌呤N7原子结合，从而形成链内及链间二元加成物，引起DNA 交联，致使细胞周期停滞导致细胞凋亡。

铂类药物的代表药物顺铂可广泛用于包括恶性胶质瘤在内的中枢神经系统肿瘤的治疗，治疗胶质瘤患者的客观反应率约为15%（CR+PR）。顺铂目前多与其他细胞毒药物联合使用，其优点除了骨髓移植反应较轻外，另一个较独特的药理作用为已经过体外实验证实可以抑制MGMT 的活性。2004 年，意大利学者进行了顺铂+TMZ 作为一线化疗药物治疗复发胶母细胞瘤的Ⅱ期临床药物试验。结果显示，6个月PFS率为34%，中位PFS期为18.4周。

不过，铂类药物的副作用亦值得关注。经静脉注射后，顺铂与组织高度结合并很快从血液中被清除，不需要酶的参与即可转化成无活性的代谢物并主要通过肾脏排泄。主要毒副作用包括肾脏损害、周围神经病、耳毒性及恶性呕吐。化疗过程中需充分水化以预防肾脏毒性，既往有肾脏功能障碍及听力障碍者慎用。卡铂相对顺铂而言，耳毒性、肾毒性及周围神经病病变的发生率低，但骨髓抑制较严重。

靶向治疗药物

以往抗肿瘤药物的研究多集中在细胞毒药物方面。用比较通俗的语言描述肿瘤治疗学的策略就是“ 对恶性肿瘤细胞必须赶尽杀绝，即使玉石俱焚也在所不辞”。进入21世纪后，肿瘤学家们意识到，如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力打击，将会大大改善治疗效果，这也引发了肿瘤治疗策略、理念的变革。21世纪的肿瘤治疗趋势是“ 靶向和控制”，许多靶向药物在临床上起到了及其重要的作用甚至发挥了“ 奇迹”般的效果。例如，治疗慢性白血病的伊马替尼，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和厄洛替尼，治疗结直肠癌的贝伐珠单抗，治疗肾透明细胞癌的索拉非尼等。

抗CD20单抗

在2009 版NCCN 指南中，有关原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）所推荐的利妥昔单抗是抗CD20 的单克隆抗体，因CD20是B 淋巴细胞的标志物，该药可以识别带有CD20 细胞标记的恶性B 细胞和正常B细胞，但对其他正常细胞无作用。CD20阻断引起恶性B细胞溶解可能是通过诱导凋亡、抗体或者补体介导的细胞毒性机制。

抗VEGF单抗

恶性胶质瘤的研究热点多集中在EGFR和VEGF靶点方面，尤其在胶母细胞瘤中两者有过表达。以EGFR作为靶点进行的恶性胶质瘤分子靶向治疗临床药物试验在2004 年时已达24 项，但目前临床效果较好的却是以VEGF为靶标的治疗。

贝伐珠单抗于2004 年获得FDA 批准上市,用于一线治疗晚期结直肠癌,是世界上首个被批准上市的单靶标VEGF抑制剂(以后相继上市了针对包括VEGF 在内多靶标靶向药物,如舒尼替尼和索拉非尼。许多文献均支持包括高级别胶质瘤在内的许多恶性肿瘤的生长是血管生成依赖性的。肿瘤细胞通过分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF）及前血管形成因子[包括成纤维母细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子（PDGF）、白介素-8、低氧诱导因子1α（HIF1α）和肝细胞性生长因子（HGF）]促进新生血管的形成，并能够增加血管通透性。另外VEGF还是一个细胞存活因子诱导肿瘤细胞表达抗凋亡因子，提供肿瘤细胞的存活能力。VEGF 的抗体可以阻断VEGF 介导的血管形成效应，有效地抑制肿瘤的生长并减小肿瘤的体积。

贝伐珠单抗是人源化抗VEGF 单克隆抗体，含有93%的人IgG 骨架和7%的鼠源结合区域，人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性。当该药与拓扑异构酶Ⅰ型抑制剂伊立替康联合应用时显示出较好的治疗效果。在此基础上，神经肿瘤学家亦开展了上述方案治疗恶性胶质瘤的研究。一般而言，胶母细胞瘤复发后中位生存时间是25～30周，而间变性胶质瘤复发后中位生存时间为39～47 周。贝伐珠单抗治疗复发恶性胶质瘤的最初报道在2007年，Stark-Vance在进行伊立替康治疗复发恶性胶质瘤的Ⅱ期临床药物试验中，对于有VEGF过表达的患者联合应用贝伐珠单抗进行治疗，21位入组患者接受了疗效评估（其中GBM11 例，其他种类高级别胶质瘤患者10 例），结果CR1 例，PR8 例，SD11例。与单独使用伊立替康相比，联合治疗组的客观反应率及持续时间均明显增加。这一最早的探讨贝伐珠单抗治疗恶性胶质瘤有良好疗效的摘要报道极大鼓舞了神经肿瘤学者。

2008年Kang等报道利用贝伐珠单抗+伊立替康治疗至少在常规化疗1个疗程后复发的恶性胶质瘤。结果表明，上述治疗能使6个月PFS率达到46%，6个月平均生存率为84%，平均生存时间为12.6 个月。之后有两项贝伐珠单抗Ⅱ期前瞻性临床药物试验结果相继在2009年公布。在第一项前瞻性Ⅱ期临床研究中，48 例经过放疗+替莫唑胺治疗后复发的患者，以10 mg/kg、每两周静脉途径治疗1 次，一旦发现病情进展，则加用伊立替康进行联合治疗。结果显示，该方案的有效率为35%，6 个月PFS率为29%，而以往文献报道的6 个月PFS率仅为9%。第2 项前瞻性Ⅱ期临床研究则入组了167 例GBM 患者，将其分为单独贝伐珠单抗治疗组及贝伐珠单抗+伊立替康联合治疗组。其中，单用贝伐珠单抗组的6 个月PFS 率为42.6%, 而联合组为50.3%；单用贝伐珠单抗组中位生存期为9.2个月，而联合组为8.7个月。

据此，美国FDA 于2009 年5 月批准贝伐珠单抗用于治疗复发性胶母细胞瘤。2011 版美国NCCN 指南推荐，针对复发的恶性胶质瘤可采用贝伐珠单抗±伊立替康/TMZ/BCNU方案。之所以在复发恶性胶质瘤化疗方案中选用伊立替康，与肿瘤细胞对拓扑异构酶Ⅱ型抑制剂如依托泊苷、多柔比星、表柔比星等有较大的抗药性，而对拓扑异构酶Ⅰ型抑制剂较少有交叉耐药的特点有一定关系。患者对贝伐珠单抗的毒副作用多能够耐受，最受关注的是其引起颅内出血的个别报道。高级别胶质瘤以贝伐珠单抗单药和与伊立替康联合用药的167例队列分析结果表明，8例出现颅内出血（4.9%），但仅有2例属于3/4级不良反应。其他相对常见的毒副作用包括高血压、动脉及静脉血栓性疾病。

恶性胶质瘤对贝伐珠单抗及其他抗血管形成药物亦可产生耐药，其机制包括：
①在抗血管药物作用下，恶性胶质瘤细胞优化利用了脑组织的血供并增加肿瘤侵袭能力；
②恶性胶质瘤细胞通过上调前血管形成因子通路而使得肿瘤再血管化；③肿瘤通过增强血小板源性生长因子信号，并通过募集外膜细胞并促进外膜-内皮细胞作用而使得新生血管稳定；
④胶质瘤细胞的移动能力明显增强，并表现为血管旁侵袭。到目前为止，贝伐珠单抗治疗失败后，尚无更有效及成熟的治疗方法，有前途的方法在于联合应用除了针对VEGF和VEGFR 以外的抗血管形成药物以及抗肿瘤侵袭药物。

虽然本共识初步建立了中国特色恶性胶质瘤诊断及治疗规范，但也未全面覆盖临床证实有效的治疗路径。通过学习共识，可以使我们了解在恶性神经系统肿瘤治疗方面上的国外的较新进展，特别是比较成熟的有较强说服力的临床治疗方案，最终将有助于对恶性胶质瘤开展规范化、个体化的综合治疗，使患者受益。