摘要:尽管辅助放化疗的生存获益比较肯定,但大多数经过首次治疗后的恶性胶质瘤患者仍会复发。恶性胶质瘤复发后的治疗模式尚无标准,而且对标准的化疗方案应答率低于30%。大量证据显示MGMT启动子甲基化对化疗策略非常重要,因为MGMT耐药蛋白会对烷化剂的治疗抵抗;例如,延长使用TMZ将在强度和时间持久度上加大MGMT的耗竭。基于此原因,各种不同的剂量方案出炉,增加TMZ的使用时间及剂量累积,用以治疗标准方治疗后复发的恶性胶质瘤患者。 被广泛研究的方案包括: 1、21/28方案,75-100mg/m2/day; 2、7/14,即7day7off方案,150mg/m2/day; 3、持续给药: 50mg/m2/day。这些备选方案,也许可以作为一个合理的选择,当患者经标准方案治疗后复发。
恶性胶质瘤是侵袭性很强的肿瘤,虽然现有治疗已经取得一定进步,但是大多数还是会在一线治疗后复发。 复发的恶性胶质瘤的治疗目前没有标准,事实上针对此类患者没有统一的优化选择,尽管目前应用替莫唑胺作为一线辅助化疗,应用多个周期(常常大于6个周期)。 替莫唑胺是一种口服的烷化剂,抗肿瘤活动,应用于原发的颅内肿瘤和黑色素瘤。其可以显著改善新诊断的胶质母细胞瘤的生存,通过同步放化疗,目前已经作为主要的治疗手段。很多研究显示MGMT修复DNA损伤,是导致肿瘤对烷化剂耐药的主要原因。研究显示MGMT启动子甲基化和低水平表达MGMT的患者更易在替莫唑胺主导的同步放化疗中获益。MGMT可有效修复TMZ介导的DNA损伤,但此过程中酶,即MGMT也会被耗竭掉。 基于此,大家开始研探索解决MGMT诱导耐药的方法,事实也证明TMZ能减少MGMT在外周单核细胞中的活动,且延长TMZ的使用可导致MGMT的显著耗竭。 很多高级别的胶质瘤患者,经过替莫唑胺治疗数月后,均会出现疾病进展。复发后。以原先的剂量方案应用还没被推荐,因为会有毒性累积,以及可能的化疗抵抗。但是,备选方案,持续作用时间长和累积剂量高,被应用于复发胶质瘤,可以增强其抗肿瘤活性和克服化疗抵抗。
较标准的5天方案,备选方案可耗竭肿瘤细胞中的MGMT,提高其对TMZ的敏感性。
被广泛研究的方案包括以下几个:
-21/28方案,75-100mg/m2/day;
-7/14,即7day7off方案,150mg/m2/day;
-持续给药: 50mg/m2/day。
Franceschi在2005年报导了14例疾病进展或复发的胶质瘤患者,之前接受过TMZ的首发治疗,再次给予TMZ治疗。客观反应或疾病稳定者为6例,且6个月无进展生存为36%,无明显的剂量累积毒性或血液学毒性反应在本组患者中。 很多研究尝试21/28方案,75-100mg/m2/day。Strick报导了21例复发高级别胶质瘤(18例GBM和3例WHOIII级),之前应用过TMZ,给予21/28,100mg/m2/day方案,6个月无进展生存为39%,且其中2/7患者无MGMT启动子甲基化,且无进展生存超过6个月。所有患者均能忍受此剂量,且血液学毒性反应比较中和。 RESCUE方案假设50mg/m2持续给药可克服标准治疗带来的耐药。研究者给之前接受过标准5/28恶性胶质瘤(GBM和AA)进展的患者,给予50mg/m2/day持续给药到1年或者到进展再次发生。6月无进展生存在GBM中为23.9%,AA中为35.7%,而且3-4级的血液学毒性反应并不常见。 Wick回顾性比较了各种TMZ备选方案(standard 5/28 schedule, 75 mg/m2/day on days 1–21/28, 1 week on–1 week off, metronomic at 40 mg/m2/day),6月无进展生存在GBM中为27.7%,AA中为48%,且40 mg/day的毒性反应仅为1-2级。 有人担忧备选方案会增加感染机会。但是剂量累积到此强度,未出现血小板减少症或粒细胞减少症,但有研究报导选择性淋巴细胞减少的机率较高,尤其是在21/28方案中。 由于此原因,接受TMZ剂量密度方案,罹患卡氏肺囊虫机会会增加。但是高淋巴细胞减少症发生率与高感染率是否相关尚无定论。如,Tosoni报导21/28方案中12%的感染与淋巴细胞减少症有关,但是别的研究人员没有观察到此类似现象。 总结,备选方案也许是胶质瘤标准治疗后复发的合适的选择。此外,加强和延长使用TMZ的方案,对没有MGMT甲基化的患者克服化疗抵抗仍然有效。 |