——分子靶向治疗研究进展

长期以来，晚期黑色素瘤的治疗一直没有突破，但随着对BRAF、C-KIT及NRAS等黑色素瘤相关突变基因的发现和深入研究，靶向治疗药物给我们带来了新的曙光。

　　靶向免疫治疗

　　去年，奥戴（O’Day）等完成的一项具有里程碑式意义的Ⅲ期随机对照临床研究显示，靶向免疫治疗药物ipilimumab可延长Ⅳ期黑色素瘤患者生存，这是近30年来晚期黑色素瘤治疗的重大进步。

　　Ipilimumab是一种抗CTLA4单克隆抗体，而CTLA4是T细胞膜表面表达的抑制性受体。正常情况下，肿瘤抗原经抗原呈递细胞呈递给T细胞识别，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原识别信号）和第二信号（B7介导的活化信号），而CTLA4与B7活化信号结合将产生抑制性信号从而抑制特异性T细胞活化。Ipilimumab能阻断CTLA4与B7的结合，去除抗肿瘤免疫抑制，启动特异性抗肿瘤免疫反应。

　　该研究纳入676例反复治疗失败的进展期患者，按3：1：1分为ipilimumab组、ipilimumab+gp100疫苗组和单纯gp100疫苗组。结果显示，ipilimumab组及其联合组总生存（OS）期分别为10.1个月（P=0.0004）、10.0个月（P=0.002），均显著优于单纯疫苗组（6.4个月），死亡风险降低32%~34%。当然，由于该研究是以不属于现行标准治疗的gp100为对照，故其说服力尚须进一步证实。

　　劳伦斯（Lawrence）等的研究也证实，ipilimumab单药治疗晚期黑色素瘤脑转移患者疗效显著，该结果也引起很大反响。之前，除了立体定向放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗之外，晚期黑色素瘤脑转移患者尚无其他更好的治疗措施。这类患者若不进行治疗，其中位生存期只有2个月。

　　Ipilimumab属大分子物质，其透过血脑屏障可能的机制是ipilimumab活化机体特异免疫反应后，活化的免疫活性细胞、抗体或细胞因子透过血脑屏障作用于脑内肿瘤，具体作用机制尚待进一步研究。

　　该研究病例数较少，且不属于随机对照研究，因此，还需开展样本量更大的随机对照研究，以提供更强有力的证据。

　　个体化靶向治疗

　　BRAF突变 克福特（Kefford）等的一项新BRAF V600E抑制剂治疗晚期黑色素瘤的研究结果显示，患者部分缓解（PR）率达63%，且治疗约2周后，该药就显示出疗效。

　　去年全球黑色素瘤大会上一项关于BRAF抑制剂RG 7204治疗转移性黑色素瘤的Ⅰ期临床研究（BRIM-2）结果显示，123例患者接受治疗后有效率达52.3%，81.8%肿瘤缩小，中位疗效持续时间约6.8个月。须注意的是，24%的患者罹患皮肤鳞癌，但恶性程度低，手术治疗即可。

　　KIT突变 中国一项研究显示，35例C-KIT突变的晚期复发难治性黑色素瘤患者接受伊马替尼治疗后，疾病控制率达60%，多数患者PFS期＞10个月。该研究说明，伊马替尼可能也是治疗C-KIT突变晚期黑色素瘤的有效方法。

　　研究还发现，伊马替尼耐药者细胞外信号调节激酶（ERK）表达水平显著增高，1例患者耐药后伴有新的突变发生，这也为我们研究伊马替尼耐药及后续治疗提供了新思路。

　　非个体化靶向治疗

　　非个体化靶向治疗的研究主要集中于化疗联合抗血管生成治疗药物的多药联合。研究发现，与单纯TMZ相比，TMZ联合贝伐珠单抗治疗可明显改善患者反应率和中位PFS期，尽管尚未获得OS结果。

　　中国一项研究对既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者给予TMZ+贝伐珠单抗+索拉非尼三药联合治疗。结果显示，PFS期为5.8个月，反应率达24.6%。

　　另一项关于舒尼替尼单药治疗黑色素瘤的研究中并非只纳入KIT突变患者，但结果显示，某些KIT突变阴性者在常规索拉非尼联合达卡巴嗪（DTIC）化疗失败后，舒尼替尼单药治疗仍有效。

　　因此，舒尼替尼治疗晚期黑色素瘤并非只针对KIT突变发挥作用，可能还存在其他多个作用靶点，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。这些研究对于基因突变不明确的黑色素瘤患者而言，无疑是一种积极信号。

　　近期,晚期黑色素瘤靶向治疗领域的研究进展主要体现在两个方面：首先，一直被全球黑色素瘤专家寄予厚望的靶向免疫治疗药物抗CTLA4单抗的研究终于获得突破性阳性结果, 这是十分令人振奋的好消息；其次，在个体化分子靶向治疗方面，针对不同患者人群，根据患者基因突变类型选择特异的分子靶向治疗仍然是晚期黑色素瘤治疗的主要研究方向。我相信,在不久的将来，黑色素瘤的治疗研究一定会取得更多振奋人心的结果。