Pazopanib口服VEGF-2抑制剂

——Pazopanib(帕唑帕尼)是葛兰素史克研发的一种口服血管生成抑制剂

Pazopanib(帕唑帕尼)是葛兰素史克研发的一种口服VEGF-2抑制剂，该药物还同时针对血小板衍化生长因子受体（PDGFR）和干细胞因子受体（c-kit）。与其Avastin(阿瓦斯丁、贝伐单抗)一样也将用于治疗老年湿性黄斑变性。

波士顿麻州总医院（MassachusettsGeneralHospital）的临床主管BruceChabner博士说：“这只药物对非小细胞肺癌(NSCLC)、肉瘤（STS）和肾细胞癌(RCC)的疗效很好。”

软组织肉瘤: Pazopanib对多种STS有效

一项Ⅱ期研究纳入142例复发或难治性STS(平滑肌肉瘤、脂肪细胞STS、滑膜肉瘤和其他类型STS)患者,给予pazopanib治疗,发现除了脂肪细胞STS,pazopanib对其他类型STS均有抗癌活性。

结果显示,在平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和其他类型STS患者中,分别有38%、46%和36%的患者主要终点无进展生存期(PFS)达12周。最常见的不良事件包括疲劳(35.9%)、高血压(39.4%)和腹泻(28.9%)。

目前对其他治疗无效的晚期STS患者,尚无标准治疗。在欧洲,新型化疗药物trabectedin已被批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期STS患者,主要对脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤有效。

荷兰鹿特丹伊拉斯谟(Erasmus)大学医学中心肿瘤内科什莱杰夫(Sleijfer)教授说:“该试验得到的这些有关pazopanib疗效和耐受性的早期结果令人鼓舞,我对即将开始的Ⅲ期临床研究充满期待。”

卵巢癌: 对CA-125升高患者有效

在一项开放标签Ⅱ期研究中,研究者纳入一线或二线治疗后CA-125水平升高的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,评价了pazopanib治疗的效果。

研究共纳入36例患者,其中31%的患者pazopanib治疗后获CA-125缓解。3例患者在开始治疗2年后仍坚持治疗。最常见的不良事件是腹泻、疲劳、恶心、腹痛和高血压。

主要研究者、澳大利亚悉尼威尔士王子医院和皇家妇女医院的弗里德兰德(Friedlander)医生说:“该研究结果表明,pazopanib对化疗后CA-125水平升高的患者有抗癌活性,患者耐受性良好。目前正在计划开展Ⅲ期研究,以进一步明确pazopanib在卵巢癌治疗中的作用。”

继葛兰素史克(GSK)公司的拉帕替尼被美国FDA批准用于治疗乳腺癌后,2008年ESMO大会上公布了拉帕替尼在新适应证——头颈部肿瘤治疗上的临床研究数据,GSK公司创新性产品pazopanib的多项研究结果也在会上公布。这些药物的应用为改善肿瘤治疗和患者预后带来了新的希望。

拉帕替尼对EGFR靶点有效

拉帕替尼治疗晚期头颈部鳞癌Ⅱ期临床研究结果令人鼓舞

目前已有多项临床试验证实,小分子双靶向药物拉帕替尼对表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌有明确疗效,但是对高表达表皮生长因子受体(EGFR)的其他肿瘤如头颈部肿瘤、卵巢癌、膀胱癌和肺癌的效果如何?本届ESMO大会上公布的拉帕替尼治疗晚期头颈部鳞癌的Ⅱ期临床研究结果令人鼓舞。

该项Ⅱ期研究纳入107例初治局部晚期头颈部鳞癌(SCCHN)患者,按2:1比例随机分组,分别给予口服拉帕替尼(1500 mg/d)或安慰剂治疗2~6周,随后所有患者均给予标准同步含铂化疗+放疗,此后随访12周。入选研究时和参加研究2周后(第14天),分别采集肿瘤活检标本,用于分析生物标志物。

结果显示,拉帕替尼短程治疗(14天)期间,拉帕替尼组患者的平均肿瘤细胞增殖指数降低幅度显著大于安慰剂组(-8%对-2.7%,P=0.039)。

拉帕替尼单药短程治疗(约1个月)后,有放射线检查结果的40例患者中, 拉帕替尼组有17%(4 /24例)的患者完全缓解(CR)或部分缓解(PR),安慰剂组(16例)无1例缓解。

基线时及化放疗后(治疗后第8~12周)有放射线检查结果的88例患者中,与安慰剂组相比,拉帕替尼治疗组患者的缓解率较高(86%对63%)。拉帕替尼治疗组中,28%的患者CR,安慰剂组中7%的患者CR。这说明拉帕替尼治疗可能增强了随后的化放疗效果(表1)。

在拉帕替尼+放化疗的患者中,最常见的不良事件包括黏膜炎(70%)、乏力(58%)、吞咽疼痛(33%)、吞咽困难(30%)、皮疹(10%)、恶心(29%)、呕吐(25%)和腹泻(4%),安慰剂组这些事件发生率分别为67%、 47%、36%、33%、14%、22%、36%和6%(表2)。

表1 临床缓解率

临床缓解率 拉帕替尼组 安慰剂组

CR(%) 28% 7%

PR(%) 58% 56%

CR+PR(%) 86% 63%

表2 不良事件发生率

不良事件发生率 拉帕替尼组 安慰剂组

黏膜炎 70% 67%

乏力 58% 47%

吞咽疼痛 33 % 36%

吞咽困难 30% 33%

皮疹 10% 14%

恶心 29% 22%

呕吐 25% 36%

腹泻 4% 6%

■ 点评

主要研究者西班牙巴塞罗那巴利·赫布龙(Vall d’Hebron)大学医院肿瘤内科的德尔坎波(Del Campo)教授表示,这项Ⅱ期研究结果表明,拉帕替尼单药治疗对SCCHN患者有明确的效果。有意思的是,还观察到拉帕替尼治疗似乎可提高化放疗疗效。

GSK肿瘤研发部的保莱蒂(Paoletti)博士指出,这些结果表明,拉帕替尼不仅对HER2阳性乳腺癌有临床疗效,而且对EGFR过表达的其他肿瘤如SCCHN也有治疗价值。

他还说,在全球范围内开展的Ⅲ期临床试验,目前正处于开放的病例入组阶段,这是迄今为止在可切除局部晚期SCCHN患者中开展的最大规模的试验。该试验致力于进一步验证拉帕替尼对头颈部肿瘤的疗效和安全性,目的是探讨新的治疗标准,改善患者生存,研究结果令人期待。

Pazopanib抗癌效果初显

在多种实体瘤中显现出疗效

新的分子靶向药物pazopanib是一种新型口服血管生成抑制剂,以血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和c-kit为靶点发挥作用。本届ESMO大会上公布了pazopanib治疗软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的最新研究结果。

软组织肉瘤 Pazopanib对多种STS有效

一项Ⅱ期研究纳入142例复发或难治性STS(平滑肌肉瘤、脂肪细胞STS、滑膜肉瘤和其他类型STS)患者,给予pazopanib治疗,发现除了脂肪细胞STS,pazopanib对其他类型STS均有抗癌活性。

结果显示,在平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和其他类型STS患者中,分别有38%、46%和36%的患者主要终点无进展生存期(PFS)达12周。最常见的不良事件包括疲劳(35.9%)、高血压(39.4%)和腹泻(28.9%)。

目前对其他治疗无效的晚期STS患者,尚无标准治疗。在欧洲,新型化疗药物trabectedin已被批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期STS患者,主要对脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤有效。

荷兰鹿特丹伊拉斯谟(Erasmus)大学医学中心肿瘤内科什莱杰夫(Sleijfer)教授说:“该试验得到的这些有关pazopanib疗效和耐受性的早期结果令人鼓舞,我对即将开始的Ⅲ期临床研究充满期待。”

卵巢癌 对CA-125升高患者有效

在一项开放标签Ⅱ期研究中,研究者纳入一线或二线治疗后CA-125水平升高的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,评价了pazopanib治疗的效果。

研究共纳入36例患者,其中31%的患者pazopanib治疗后获CA-125缓解。3例患者在开始治疗2年后仍坚持治疗。最常见的不良事件是腹泻、疲劳、恶心、腹痛和高血压。

主要研究者、澳大利亚悉尼威尔士王子医院和皇家妇女医院的弗里德兰德(Friedlander)医生说:“该研究结果表明,pazopanib对化疗后CA-125水平升高的患者有抗癌活性,患者耐受性良好。目前正在计划开展Ⅲ期研究,以进一步明确pazopanib在卵巢癌治疗中的作用。”

非小细胞肺癌 术前单药治疗有效

会上报告了一项pazopanib治疗NSCLC(Ⅰ/Ⅱ期)的概念验证性研究结果。

研究纳入35例可手术的早期NSCLC患者,术前给予pazopanib治疗,中位用药时间为16天。

结果显示,所有患者治疗效果均可评价,其中86%的患者肿瘤体积缩小。最常见的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳和恶心。

介绍这些结果的美国康奈尔大学韦尔(Weill)医学院的奥尔托奇(Altorki)医生说:“该研究表明,对于NSCLC患者,术前给予pazopanib单药治疗可产生抗癌活性。”