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Composition

Principe actif: prednisone.

Excipients

Lodotra 1 mg: un comprimé à libération modifiée contient 42,8 mg de lactose dans le noyau du comprimé.

Lodotra 2 mg: un comprimé à libération modifiée contient 41,8 mg de lactose dans le noyau du comprimé.

Lodotra 5 mg: un comprimé à libération modifiée contient 38,8 mg de lactose dans le noyau du comprimé.

Autres composants

Noyau du comprimé: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (Ph.Eur.), povidone K 29/32, oxyde de fer rouge (E 172).

Enveloppe du comprimé: silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, dibéhénate de glycérol (Ph.Eur.), stéarate de magnésium (Ph.Eur.), povidone K 29/32, oxyde de fer jaune (E 172).

Lodotra 1 mg: comprimé cylindrique, blanc cassé, avec «NP1» gravé sur un côté.

Lodotra 2 mg: comprimé cylindrique, blanc jaunâtre, avec «NP2» gravé sur un côté.

Lodotra 5 mg: comprimé cylindrique, jaune clair, avec «NP5» gravé sur un côté.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à libération modifiée contenant 1 mg, 2 mg ou 5 mg de prednisone.

Indications/Possibilités d’emploi

Lodotra est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez l’adulte, notamment en présence de raideur matinale et dans les cas où les comprimés de prednisone à libération immédiate, les traitements de fond (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARD) ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’apportent pas de résultats satisfaisants. Lodotra ne doit être utilisé qu’en complément au traitement par les DMARD.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

La dose appropriée dépend de la gravité de la pathologie et de la réponse individuelle du patient. En règle générale, on recommande une dose initiale de 5 mg de prednisone. Dans certains cas, une dose initiale plus forte peut être nécessaire (10 mg de prednisone, par exemple, voir «Remplacement du traitement standard»). Des doses journalières supérieures à 10 mg ne sont pas documentées. En fonction des symptômes cliniques et de la réponse du patient, la dose initiale peut progressivement être réduite à une dose d’entretien plus faible.

Remplacement du traitement standard

Lors du remplacement du traitement standard (avec prise du glucocorticoïde le matin) par Lodotra, administré à l’heure du coucher (soit aux environs de 22 heures), la même dose (en mg d’équivalent prednisone) doit être maintenue. Après le remplacement, la dose peut être ajustée en fonction de la situation clinique.

Trois dosages différents sont disponibles pour cet ajustement.

Pour le traitement prolongé de la polyarthrite rhumatoïde, une dose individuelle pouvant atteindre 10 mg de prednisone par jour doit être ajustée en fonction de la sévérité et de l’évolution de l’affection.

Selon l’effet du traitement, la dose peut être réduite par paliers de 1 mg toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à l’obtention de la dose d’entretien appropriée.

Pour interrompre le traitement par Lodotra, la dose doit être réduite par paliers de 1 mg toutes les 2 à 4 semaines, en surveillant le cas échéant les paramètres de l’axe hypophyso-surrénalien.

Comme tout traitement par glucocorticoïdes, un traitement par Lodotra ne doit pas être interrompu subitement dès qu’il dépasse une durée de 8 à 10 jours, mais les doses journalières doivent au contraire être réduites lentement et par paliers afin d’éviter une recrudescence aiguë de la maladie et une insuffisance surrénalienne (syndrome de sevrage cortisonique).

Par ailleurs, il faut savoir que la modification de la réaction au stress sous traitement par glucocorticoïdes de longue durée implique une adaptation de la dose de corticoïde aux situations de stress:

– lors de maladies générales: doubler, voire tripler la dernière dose administrée;

– interventions chirurgicales de moindre importance: 100 mg d’hydrocortisone i.v. avant le début de l’intervention;

– interventions chirurgicales de moyenne importance: 100 mg d’hydrocortisone i.v. avant l’opération puis 100 mg d’hydrocortisone toutes les 6 heures pendant 24 heures;

– interventions chirurgicales majeures: 100 mg d’hydrocortisone avant le début de l’opération puis toutes les 6 heures pendant au moins 72 heures. Poursuite du traitement en fonction de l’évolution.

Mode d’administration

Lodotra doit être pris à l’heure du coucher (aux environs de 22 heures) pendant ou après le dîner; il doit être avalé en entier avec une quantité suffisante de liquide. Si plus de 2 ou 3 heures se sont écoulées depuis le dîner, il est recommandé de prendre Lodotra avec un repas léger ou un en-cas (une tranche de pain avec du jambon ou du fromage, par exemple). Lodotra ne doit pas être administré à jeun, car cela pourrait diminuer sa biodisponibilité.

Lodotra est conçu pour libérer la substance active de façon retardée, soit 4 à 6 heures après la prise. La libération de la substance active et les effets pharmacologiques commenceront durant la nuit.

Lodotra comprimé à libération modifiée consiste en un noyau contenant la prednisone et un revêtement inerte. La libération retardée de la prednisone implique l’intégrité du revêtement. Pour cette raison, les comprimés à libération modifiée ne doivent pas être cassés, divisés ou mâchés.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

L’utilisation et la sécurité de Lodotra n’ont pas été étudiées jusqu’à ce jour chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients hypothyroïdiens ou souffrant de cirrhose hépatique, des doses comparativement faibles peuvent être suffisantes ou une réduction posologique peut être nécessaire.

Contre-indications

Lodotra est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la prednisone ou à l’un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Un traitement pharmacologique à base de prednisone ne doit être administré qu’en cas d’absolue nécessité et doit s’accompagner d’une thérapie anti-infectieuse appropriée en présence des pathologies suivantes:

– Infections virales aiguës (zona, herpès, varicelle, kératite herpétique).

– Hépatite chronique active (Ag HBs positif).

– Environ 8 semaines avant et 2 semaines après une immunisation par des vaccins vivants.

– Mycoses et parasitoses systémiques (nématodes, par exemple).

– Poliomyélite.

– Lymphadénite après inoculation du BCG.

– Infections bactériennes aiguës ou chroniques.

– Antécédent de tuberculose (attention à la réactivation). Du fait de leurs propriétés immunosuppressives, les glucocorticoïdes peuvent entraîner des infections ou les aggraver. Ces patients doivent être suivis de près (effectuer par exemple un test tuberculinique). Les patients présentant un risque particulier doivent recevoir un traitement prophylactique antituberculeux.

Par ailleurs, en présence des pathologies suivantes, un traitement par prednisone ne doit être instauré qu’après une pose rigoureuse de l’indication et il peut nécessiter une thérapie associée:

– Ulcères gastro-intestinaux.

– Ostéoporose ou ostéomalacie sévère.

– Hypertension difficile à normaliser.

– Diabète sucré sévère.

– Troubles psychiatriques (ou antécédent de troubles psychiatriques).

– Glaucome à angle fermé ou ouvert.

– Ulcères cornéens et lésions cornéennes.

En raison du risque de perforation intestinale, la prednisone ne doit être utilisée que si elle est absolument nécessaire et avec une surveillance adéquate en cas de:

– Rectocolite hémorragique sévère avec perforation imminente.

– Diverticulite.

– Anastomoses intestinales (en postopératoire immédiat).

Si Lodotra est administré dans des conditions de jeûne, il est possible que les concentrations efficaces de prednisone dans le sang ne soient pas atteintes. Par conséquent, Lodotra devrait toujours être pris pendant ou après le dîner afin d’assurer une efficacité suffisante. Cependant, malgré ces recommandations, il a été observé des concentrations plasmatiques faibles de Lodotra dans 6 à 7% de toutes les utilisations du médicament, voire même dans 11% des cas selon une étude. Ceci devra être pris en compte si Lodotra n’est pas suffisamment efficace. Dans ces situations, il est possible d’envisager un passage vers une formulation conventionnelle à libération immédiate.

L’utilisation de Lodotra peut donner lieu à des résultats positifs lors de contrôle antidopage.

Lodotra ne doit pas être remplacé par des comprimés de prednisone à libération immédiate en conservant le même schéma d’administration en raison du mécanisme de libération retardée de Lodotra.

Un traitement de plus de 2 semaines par glucocorticoïdes peut conduire à une insuffisance surrénalienne par inhibition de la sécrétion d’ACTH, pouvant aller jusqu’à une atrophie du cortex surrénalien. Le défaut fonctionnel de la glande surrénale peut durer jusqu’à une année et au-delà et représente un risque mettant en jeu le pronostic vital pour le patient en situation de stress et de surcharge. Il est indiqué d’administrer en supplément et en qualité de transition un corticoïde à action rapide avant, pendant et après l’événement stressant chez les patients exposés (intervention chirurgicale, traumatisme sévère, infection grave, par exemple).

Lors de la fin d’un traitement de longue durée, il est nécessaire d’entreprendre une diminution très lente et progressive de la posologie afin d’éviter une insuffisance surrénalienne aiguë liée à un défaut fonctionnel de la glande surrénale.

En cas de substitution, d’arrêt ou d’interruption d’un traitement prolongé, il existe un risque de phénomène de rebond de la polyarthrite rhumatoïde et de syndrome de sevrage cortisonique.

Du fait de ses propriétés pharmacologiques, Lodotra ne doit pas être utilisé dans les indications aiguës à la place des comprimés de prednisone à libération immédiate.

Sous Lodotra, il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’insuline ou d’antidiabétique oral. Les patients avec un diabète sucré devront par conséquent être étroitement surveillés pendant leur traitement.

Pendant le traitement par Lodotra, il est nécessaire de contrôler régulièrement la tension artérielle chez les patients dont l’hypertension est difficile à normaliser.

Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque grave doivent être surveillés étroitement en raison du risque d’aggravation de leur pathologie.

Des troubles du sommeil sont documentés comme étant plus fréquemment observés sous Lodotra qu’avec les formulations conventionnelles à libération immédiate qui sont administrées le matin. Si une insomnie se produit et ne s’améliore pas, un passage vers une formulation conventionnelle à libération immédiate peut être conseillé.

Le traitement par Lodotra peut aussi masquer les signes et symptômes d’une infection existante ou en évolution et peut ainsi rendre les efforts diagnostiques plus difficiles.

L’utilisation prolongée de Lodotra, même à doses faibles, entraîne un risque accru d’infection. Ces infections peuvent également être dues à des micro-organismes rarement à l’origine d’infections dans des circonstances normales (infections opportunistes).

Certaines maladies virales (varicelle, rougeole) peuvent prendre une forme plus grave chez les patients traités par les glucocorticoïdes. Les personnes immunodéprimées n’ayant jamais eu la varicelle ou la rougeole sont particulièrement exposées. Si, pendant le traitement par Lodotra, ces personnes ont un contact avec des individus ayant la varicelle ou la rougeole, un traitement préventif devrait être instauré, si nécessaire.

Les vaccinations à l’aide de vaccins inactivés sont habituellement possibles. Cependant, la réponse immunitaire et par conséquent le succès de la vaccination peuvent être diminués avec de fortes doses de glucocorticoïdes.

En cas de traitement prolongé par Lodotra, des bilans médicaux réguliers (y compris un examen ophtalmologique tous les trois mois) sont indiqués. En cas de doses relativement fortes, s’assurer d’une supplémentation suffisante en potassium et du respect de la restriction sodée et surveiller la kaliémie.

Si, pendant le traitement par Lodotra, certains événements (accidents, intervention chirurgicale, etc.) provoquent un stress physique élevé, il peut être nécessaire d’augmenter la dose transitoirement.

En fonction de la durée du traitement et de la posologie utilisée, on peut s’attendre à un impact négatif sur le métabolisme du calcium. Il est donc recommandé de prendre des mesures prophylactiques contre l’ostéoporose, surtout en présence d’autres facteurs de risque (tels que prédisposition familiale, âge avancé, femme ménopausée, apports protéiques et calciques insuffisants, tabagisme excessif, consommation exagérée d’alcool ainsi que manque d’activité physique). La prophylaxie repose sur un apport suffisant en calcium et en vitamine D ainsi que sur l’activité physique. En cas d’ostéoporose préexistante, un traitement complémentaire doit être envisagé.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Au cours de l’utilisation de fortes doses de prednisolone sur une période prolongée (30 mg/jour pendant au moins 4 semaines), on a observé des troubles réversibles de la spermatogenèse, ayant persisté plusieurs mois après l’arrêt du médicament.

Interactions

Glycosides cardiotoniques: potentialisation possible de l’effet des glycosides suite à une carence potassique.

Natriurétiques/laxatifs: augmentation de l’excrétion du potassium.

Antidiabétiques: diminution de l’effet hypoglycémiant.

Coumariniques: diminution ou augmentation de l’efficacité des anticoagulants coumariniques.

Anti-inflammatoires/antirhumatismaux non stéroïdiens, salicylés et indométacine: augmentation du risque d’hémorragies gastro-intestinales.

Myorelaxants non dépolarisants: prolongement possible de la relaxation musculaire.

Atropine et autres anticholinergiques: l’utilisation concomitante de Lodotra peut exacerber une pression intraoculaire déjà élevée.

Praziquantel: les glucocorticoïdes peuvent abaisser les concentrations sanguines du praziquantel.

Chloroquine, hydroxychloroquine, méfloquine: risque accru de survenue de myopathies ou cardiomyopathies.

Somatropine: réduction possible de l’efficacité de la somatropine.

Estrogènes (contraceptifs oraux, par exemple): augmentation possible de l’efficacité des glucocorticoïdes.

Réglisse: inhibition possible du métabolisme des glucocorticoïdes.

Rifampicine, phénytoïne, barbituriques, bupropion et primidone: diminution de l’efficacité des glucocorticoïdes.

Ciclosporine: augmentation des taux sanguins de la ciclosporine. Risque accru de crises comitiales.

Amphotéricine B: le risque d’hypokaliémie peut être accru.

Cyclophosphamide: augmentation possible des effets du cyclophosphamide.

IECA: risque accru d’anomalies de la numération sanguine.

Antiacides à base d’aluminium et de magnésium: diminution possible de l’absorption des glucocorticoïdes. Cependant, du fait du mécanisme d’action retardé de Lodotra, une interaction entre la prednisone et les antiacides à base d’aluminium/magnésium est peu probable.

Influence sur les méthodes de diagnostic: suppression possible des réactions cutanées provoquées par les tests d’allergie. L’augmentation de TSH consécutive à l’administration de protiréline peut être réduite.

Grossesse/Allaitement

Lodotra ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si les bénéfices l’emportent sur les risques éventuels. Il convient d’utiliser la plus faible dose efficace de Lodotra nécessaire pour maintenir un contrôle adéquat de la maladie.

Les études chez l’animal indiquent que l’administration de doses pharmacologiques de glucocorticoïdes pendant la grossesse peut augmenter le risque de retard de croissance intra-utérine, de maladie cardiovasculaire et/ou métabolique à l’âge adulte et peut avoir un effet sur la densité des récepteurs des glucocorticoïdes et sur le renouvellement des neurotransmetteurs ou le développement neuro-comportemental.

La prednisone a provoqué la formation de fentes palatines lors d’expérimentations animales (voir rubrique «Données précliniques»). L’existence d’un risque possible accru de survenue de fentes palatines chez le foetus humain, consécutif à l’administration de glucocorticoïdes au cours du premier trimestre, fait l’objet de discussions.

Si les glucocorticoïdes sont administrés plutôt en fin de grossesse, il existe un risque d’atrophie du cortex surrénalien du foetus, pouvant nécessiter un traitement substitutif chez le nouveau-né. Ce traitement devra ensuite être diminué lentement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés en petites quantités dans le lait maternel (jusqu’à 0,23% d’une dose donnée). Pour les doses allant jusqu’à 10 mg/jour, la quantité ingérée par l’intermédiaire du lait maternel se situe au-dessous du seuil de détection. Aucun effet délétère pour les nourrissons n’a été rapporté à ce jour. Néanmoins, les glucocorticoïdes ne doivent être prescrits que si les bénéfices pour la mère l’emportent sur les risques pour l’enfant.

Le rapport des concentrations dans le lait sur celles dans le plasma augmente avec les doses supérieures à 10 mg/jour (par exemple, on retrouve 25% de la concentration sérique dans le lait maternel avec 80 mg de prednisone/jour). Il est donc recommandé d’interrompre l’allaitement dans ces cas.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

La fréquence et la gravité des effets indésirables énumérés ci-après dépendent de la posologie et de la durée du traitement. Dans la plage de doses recommandée pour Lodotra (corticothérapie à faible dose avec des posologies journalières comprises entre 1 et 10 mg), les effets indésirables énumérés surviennent moins fréquemment et sont moins graves qu’avec des doses supérieures à 10 mg.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire en fonction de la durée du traitement et de la posologie:

Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10’000, <1/1000); très rares (<1/10’000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: leucocytose modérée, lymphopénie, éosinopénie, polycythémie.

Affections du système immunitaire

Fréquent: diminution des défenses immunitaires, masquage des infections, aggravation des infections latentes.

Rare: réactions allergiques.

Affections endocriniennes

Fréquent: suppression surrénalienne et syndrome de Cushing iatrogène (symptômes typiques: visage lunaire, obésité abdominale et pléthore).

Rare: troubles de la sécrétion des hormones sexuelles (aménorrhée, impuissance), troubles thyroïdiens.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: rétention sodée avec oedème, excrétion accrue de potassium (attention aux arythmies), augmentation de l’appétit et prise de poids, diminution de la tolérance au glucose, diabète sucré, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie.

Fréquence indéterminée: lipomatose réversible épidurale, épicardiale ou médiastinale.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie.

Rare: dépression, irritabilité, euphorie, augmentation des impulsions, psychose.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Rare: hypertension intracrânienne bénigne, manifestation d’une épilepsie latente et prédisposition accrue à la survenue de crises comitiales en cas d’épilepsie avérée.

Affections oculaires

Fréquent: cataracte, notamment avec opacité sous-capsulaire postérieure, glaucome.

Rare: aggravation des symptômes associés à un ulcère cornéen, favorise les inflammations oculaires d’origine virale, fongique ou bactérienne.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypertension, risque accru d’artériosclérose et de thrombose, vasculite (également comme syndrome de sevrage après un traitement prolongé).

Affections gastro-intestinales

Occasionnel (pas d’AINS concomitant): ulcérations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales.

Rare: pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: vergetures, atrophie, télangiectasies, augmentation de la fragilité capillaire, pétéchies, ecchymoses.

Occasionnel: hypertrichose, acné cortico-induite, retard de cicatrisation des plaies, dermatite de type rosacée (péri-buccale), altérations de la pigmentation cutanée.

Rare: réactions d’hypersensibilité telles qu’exanthème médicamenteux.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: atrophie et faiblesse musculaires, ostéoporose (dose-dépendante, peut survenir même lors d’un traitement de courte durée).

Rare: ostéonécrose aseptique (au niveau de l’humérus et de la tête du fémur).

Surdosage

Aucune intoxication aiguë connue avec Lodotra. En cas de surdosage, on devrait observer une augmentation des effets indésirables, notamment les effets endocriniens, métaboliques et électrolytiques (voir rubrique «Effets indésirables»).

Il n’existe pas d’antidote connu pour la prednisone.

Propriétés/Effets

Code ATC: H02AB07

Mécanisme d’action

La prednisone est un glucocorticoïde non fluoré déstiné au traitement par voie générale.

La prednisone exerce un effet dose-dépendant sur le métabolisme de quasiment tous les tissus. Dans les conditions physiologiques, ces effets sont vitaux pour maintenir l’homéostasie de l’organisme au repos et dans des conditions de stress, ainsi que pour réguler les activités du système immunitaire.

Aux doses de Lodotra habituellement prescrites, la prednisone possède un effet anti-inflammatoire immédiat (anti-exsudatif et anti-prolifératif) et un effet immunosuppresseur retardé. Elle inhibe la chimiotaxie et l’activité des cellules immunitaires ainsi que la libération et l’action des médiateurs de l’inflammation et des réactions immunitaires, tels que les enzymes lysosomiales, les prostaglandines et les leucotriènes.

Le traitement prolongé par de fortes doses entraîne une diminution de la réponse du système immunitaire et du cortex surrénalien. L’effet minéralotrope, marqué avec l’hydrocortisone, reste décelable avec la prednisone et peut nécessiter une surveillance des concentrations sériques des électrolytes.

Pharmacodynamie

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, les cytokines pro-inflammatoires, comme les interleukines IL-1 et IL-6 ainsi que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) atteignent des pics plasmatiques tôt le matin (entre 7 et 8 h pour l’IL-6, par exemple). Il a été montré que les concentrations en cytokines diminuent après l’administration de Lodotra et la libération nocturne de prednisone qui s’ensuit (avec un début d’absorption à 2–4 h du matin et une C_max atteinte à 4–6 h du matin).

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de Lodotra ont été évaluées dans deux études contrôlées, randomisées et en double aveugle menées chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active.

Dans la première étude, une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle d’une durée de 12 semaines, portant sur un total de 288 patients prétraités par la prednisone ou la prednisolone, on a observé une diminution moyenne de 23% de la durée de la raideur matinale pour le groupe de relais par Lodotra à la même dose, alors que pour le groupe de référence la durée n’a pas varié. Les détails figurent dans le tableau suivant.

Variation relative de la durée de la raideur matinale après 12 semaines de traitement

Dans une extension ultérieure de l’étude en ouvert (9 mois de traitement), la variation relative moyenne de la durée de la raideur matinale a été d’environ –50% par rapport à la durée initiale.

Variation de la durée de la raideur matinale après 12 mois de traitement par Lodotra

Dans la même étude, après 12 semaines de traitement, une diminution médiane de 29% de la cytokine pro-inflammatoire IL-6 a été observée dans le groupe traité par Lodotra, alors qu’aucun changement n’a été observé dans le groupe témoin ayant reçu de la prednisone classique. Après 12 mois de traitement par Lodotra, le taux d’IL-6 est resté stable.

Variation du taux d’IL-6 après 12 mois

Les valeurs <200 UI/l ont été considérées comme égales à 200 UI/l pour les analyses statistiques.

Dans la deuxième étude, Lodotra a été examiné chez des patients qui ne recevaient pas de glucocorticoïdes au moment de l’étude, mais un traitement par DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) pendant au moins 6 mois avant l’administration de la médication de l’étude et qui ne répondaient pas suffisamment au DMARD seul. Les patients ont reçu en supplément une dose journalière de 5 mg de Lodotra (N= 231) ou un placebo (N= 119) et les symptômes y compris la durée de la raideur matinale ont été examinés après 12 semaines.

Cette étude a mis en évidence un taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) significativement accru ainsi qu’une durée signicativement réduite de la raideur matinale dans le groupe Lodotra comparativement au groupe placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

Lodotra consiste en des comprimés de prednisone à libération modifiée. La prednisone est libérée entre 4 et 6 heures après la prise de Lodotra. Ensuite, la prednisone est rapidement et presque complètement absorbée.

Distribution

Les pics sériques de concentration sont atteints environ 6 à 9 heures après la prise.

Métabolisme

Plus de 80% de la prednisone sont convertis en prednisolone lors du premier passage hépatique. Le rapport entre prednisone et prednisolone est d’environ 1 pour 6 à 1 pour 10. Les effets pharmacologiques de la prednisone elle-même sont négligeables. La prednisolone est le métabolite actif. Les composés sont liés de façon réversible aux protéines plasmatiques avec une forte affinité pour la transcortine (globuline liant les corticoïdes, CBG) et une faible affinité pour l’albumine plasmatique.

Pour la plage des faibles doses (jusqu’à 5 mg), on observe environ 6% de prednisolone sous forme libre. L’élimination métabolique en fonction de la dose est linéaire dans cette plage. Dans la plage de doses supérieures à 10 mg, la capacité de liaison de la transcortine est fortement dépassée et on observe davantage de prednisolone libre. Il peut en résulter une accélération de l’élimination métabolique.

Elimination

La prednisolone est essentiellement éliminée par métabolisme hépatique, à environ 70% par glucuroconjugaison et environ 30% par sulfoconjugaison. Il existe également une conversion en 11β, 17β-dihydroxyandrosta-1,4-diène-3-one et en 1,4-pregnadiène-20-ol. Ces métabolites ne présentent aucune activité hormonale et subissent essentiellement une élimination rénale. Des quantités négligeables de prednisone et de prednisolone sont retrouvées sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique de la prednis(ol)one est d’environ 3 heures. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, la demi-vie peut être allongée; il convient donc d’envisager une réduction de la dose. Les effets biologiques de la prednis(ol)one persistent au-delà de sa présence dans le sérum.

Biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité menée en 2003 chez 27 sujets sains a mis en évidence les résultats suivants, comparativement aux comprimés de prednisone à libération immédiate:

Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques selon la méthode du moindre carré ainsi qu’aux valeurs extrêmes.

Le profil des concentrations plasmatiques de Lodotra est très similaire à celui d’un comprimé à libération immédiate, à cette différence importante près que la libération de la substance active est retardée de 4 à 6 heures après la prise de Lodotra.

Des concentrations plasmatiques nettement plus faibles ont été observées avec 11% des doses de Lodotra comparativement aux comprimés à libération immédiate.

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour Lodotra 1 mg, 2 mg et 5 mg à partir de l’ASC et de la C_max.

Données précliniques

Toxicité subaiguë/chronique

On a observé des modifications des cellules des îlots de Langerhans de rat, visibles aux microscopes optique et électronique, après l’administration intrapéritonéale quotidienne de 33 mg/kg de poids corporel (PC) pendant 7 à 14 jours chez le rat. Chez le lapin, l’administration quotidienne de 2 à 3 mg/kg de PC pendant 2 à 4 semaines a provoqué des lésions hépatiques expérimentales. Des effets histotoxiques (myonécroses) ont été décrits après plusieurs semaines d’administration de 0,5 à 5 mg/kg de PC à des cobayes et de 4 mg/kg de PC à des chiens.

Pouvoir mutagène et capacité à provoquer la formation de tumeurs

La toxicité observée avec la prednisone dans les études animales a été associée à une activité pharmacologique exagérée. Aucun effet génotoxique de la prednisone n’a été observé dans les tests de génotoxicité conventionnels.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur la reproduction animale, les glucocorticoïdes comme la prednisone ont induit des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Des anomalies mineures du crâne, de la mâchoire et de la langue ont été retrouvées chez le rat après administration parentérale. On a observé des retards de croissance intra-utérine (voir aussi rubrique «Grossesse/Allaitement»).

La survenue de tels effets chez les patients est considérée comme improbable aux doses thérapeutiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Sans objet.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à temperature ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Pas de remarques particulières.

Numéro d’autorisation

60494 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2012.

Présentation