帕妥珠单抗PERJETA(PERTUZUMAB)VIAL SINGLE-USE-最新乳腺癌靶向药物在瑞士获批上市 帕妥珠单抗（Pertuzumab，也被称作2C4，商品名Perjeta）是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。 PERJETA®(pertuzumab)HER2+Breast PERJETA® (pertuzumab) is a HER2/neu receptor antagonist indicated for: •Treatment of metastatic breast cancer in combination with Herceptin® (trastuzumab) and docetaxel for the treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer who have not received prior anti-HER2 therapy or chemotherapy for metastatic disease •Use in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive, locally advanced, inflammatory, or early stage breast cancer (either greater than 2 cm in diameter or node positive) as part of a complete treatment regimen for early breast cancer. This indication is based on demonstration of an improvement in pathological complete response rate. No data are available demonstrating improvement in event-free survival or overall survival Limitations of Use: •The safety of PERJETA as part of a doxorubicin-containing regimen has not been established •The safety of PERJETA administered for greater than 6 cycles for early breast cancer has not been established Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Perjeta Inf Konz 420 Mg/14ml Vial 14 Ml Perjeta® Roche Pharma (Schweiz) AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Pertuzumabum. Hilfsstoffe: Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche zu 14 ml enthält 420 mg Pertuzumab. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Dosierung/Anwendung Eine Therapie mit Perjeta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet werden. Patienten, die mit Perjeta behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus, definiert als immunhistochemischer Score von 3+ oder eine mit einem validierten Test bestimmte ISH-Amplifikationsrate von ≥2.0 aufweisen. Perjeta sollte mittels intravenöser Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Übliche Dosierung Die empfohlene Initialdosis von Perjeta beträgt 840 mg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Weitere Dosen werden in einer Dosis von 420 mg alle 3 Wochen empfohlen und können über eine Zeitspanne von 30-60 Minuten verabreicht werden. Herceptin wird als intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von einer Dosis von 6 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht. Die empfohlene Initialdosis von Docetaxel zusammen mit Perjeta und Herceptin ist 75 mg/m2. Wenn diese gut vertragen wurde, kann die Dosis auf 100 mg/m2 erhöht werden. Die Arzneimittel sollten stets nacheinander verabreicht werden. Perjeta kann vor oder nach Herceptin verabreicht werden und Docetaxel sollte anschliessend nach Perjeta und Herceptin verabreicht werden. Nach jeder Infusion von Perjeta und vor Beginn einer nachfolgenden Infusion mit Herceptin oder Docetaxel wird eine Beobachtungsphase von 30-60 Minuten empfohlen. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Perjeta in der Dreifachkombination bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität fortzuführen. Bei Beendigung der Behandlung mit Docetaxel kann die Behandlung mit Perjeta und Herceptin fortgesetzt werden. Verspätete oder ausgelassene Dosen Falls zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen weniger als 6 Wochen liegen, sollte die Dosis von 420 mg Perjeta sobald wie möglich verabreicht werden und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis abgewartet werden. Wenn zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen 6 Wochen oder mehr liegen, sollte erneut eine Initialdosis von 840 mg Perjeta als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht werden, gefolgt von weiteren Dosen à 420 mg alle 3 Wochen, verabreicht über eine Zeitspanne von 30-60 Minuten. Spezielle Dosierungsanweisungen Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Ältere Patienten Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden keine Unterschiede zwischen erwachsenen Patienten im Alter von ≥65 und <65 Jahren beobachtet. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion können aufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakologischen Daten keine Empfehlungen abgegeben werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Leberinsuffizienz Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Kontraindikationen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Perjeta in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Perjeta zu. Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen Unter Behandlung mit Perjeta wurden Infusionsreaktionen berichtet. Eine infusionsbedingte Reaktion war in der pivotalen Phase-III-Studie CLEOPATRA definiert als jedes als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtetes Ereignis, das während einer Infusion oder am Tag einer Infusion auftrat. In der pivotalen Studie CLEOPATRA wurde die erste Perjeta-Dosis am Tag vor der Gabe von Herceptin und Docetaxel verabreicht, um Reaktionen in Zusammenhang mit Perjeta nachgehen zu können. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1.0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1.0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe. Bei der Verabreichung von Perjeta wird während und 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und 30 Minuten nach den folgenden Perjeta-Infusionen eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen. Bei Auftreten einer signifikanten infusionsbedingten Reaktion sollte die Infusion verlangsamt oder unterbrochen werden und es sollten geeignete medizinische Therapien verabreicht werden. Die Patienten sollten beurteilt und bis zum vollständigen Rückgang der Anzeichen und Symptome sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit schweren Infusionsreaktionen sollte ein dauerhaftes Absetzen von Perjeta erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte auf dem Schweregrad der vorausgegangenen Reaktion und dem Ansprechen auf die verabreichte Behandlung der unerwünschten Wirkung basieren. Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie Die Patienten sind engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. In klinischen Studien wurde unter Perjeta schwere Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, beobachtet. Es sollten Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie entsprechende Notfallausrüstung zur unmittelbaren Verwendung bereitstehen. Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Infusion mit Perjeta unverzüglich abgebrochen werden. Linksventrikuläre Dysfunktion Bei Patienten, die eine vorgängige Behandlung mit Anthrazyklinen oder eine vorgängige Radiotherapie im Brustbereich erhalten haben, besteht ein höheres Risiko für eine Abnahme der LVEF. Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤50%, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf <50% während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Herceptin und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition gegenüber 360 mg/m2 Doxorubicin oder dessen Äquivalent). Die LVEF soll vor Beginn einer Behandlung mit Perjeta und in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Behandlung bestimmt werden, um zu gewährleisten, dass die LVEF innerhalb der institutionellen Grenzen des Normbereichs liegt. Die Gabe von Perjeta und Herceptin soll für mindestens 3 Wochen ausgesetzt werden, falls •eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) auf weniger als 40% auftritt. •eine LVEF von 40-45% verbunden mit einer Abnahme um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert auftritt. Die Behandlung mit Perjeta und Herceptin kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die LVEF auf >45% oder 40-45% und gleichzeitig <10 Prozentpunkte unter dem Ausgangswert erholt hat. Wenn sich die LVEF nach einer wiederholten Untersuchung innerhalb ungefähr 3 Wochen nicht verbessert oder sogar weiter verringert hat, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Perjeta und Herceptin dringend erwogen werden, es sei denn, man kann annehmen, dass für den individuellen Patienten der Nutzen das Risiko überwiegt. Diarrhöe Pertuzumab kann schwere Diarrhöe hervorrufen. Im Falle des Auftretens von schwerer Diarrhöe sollte eine Behandlung mit Antidiarrhoika begonnen werden. Wenn keine Verbesserung des Zustandes erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Pertuzumab in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhöe wirksam behandelt wurde, kann die Behandlung mit Pertuzumab wieder aufgenommen werden. Interaktionen Die Wirkungen von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe Trastuzumab, Docetaxel, Gemcitabin, Erlotinib und Capecitabine wurde im Rahmen von Studien untersucht. Es bestanden keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Perjeta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sowie Partnerinnen männlicher Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Perjeta und 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Es wurden keine Studien mit Perjeta bei schwangeren Frauen durchgeführt. Die Verabreichung von Perjeta an Cynomolgus-Affen während der Organogenese verursachte Oligohydramnien, verzögerte Entwicklung der Nieren und embryofötalen Tod (siehe «Pharmakokinetik, Teratogenität»). Stillzeit Da menschliches IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das mögliche Risiko einer Absorption und Schädigung des Säuglings nicht bekannt ist, sollte die Entscheidung, das Stillen abzubrechen oder das Arzneimittel abzusetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung für die Mutter und der Eliminationshalbwertszeit von Pertuzumab (siehe «Pharmakokinetik, Elimination») getroffen werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Unerwünschte Wirkungen Die Sicherheit von Perjeta wurde bei 808 Patienten in der randomisierten Studie CLEOPATRA (Phase-III Studie mit Perjeta plus Herceptin und Docetaxel im metastasierten Setting, n = 808) sowie in Studien der Phasen I und II bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt. Die Angaben zur Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen basieren auf der pivotalen Phase III Studie von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel bei 808 Patienten aus der Gesamtbehandlungsphase in der Studie CLEOPATRA. Das Sicherheitsprofil von Perjeta bleibt nach weiterer einjähriger Nachbeobachtung (mediane Gesamtdauer der Nachbeobachtung: 30 Monate) in der CLEOPATRA-Studie unverändert. Die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung gemeldeten Sicherheitsdaten und Laboranomalien korrelieren mit denjenigen aus den klinischen Studien mit Perjeta. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>50%), waren Diarrhöe, Alopezie und Neutropenie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 (>10%) waren Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie. Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Infektionen und Infestationen Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (20.8% (Grad 3-4 0.7%)), Nasopharyngitis (16.9%). Häufig: Paronychie. Störungen des Blut- und Lymphsystems Sehr häufig: Neutropenie (53.4% (Grad 3-4 49.0%)), Anämie (24.0% (Grad 3-4 2.5%)), Leukopenie (18.4% (Grad 3-4 12.3%)), febrile Neutropenie (13.7% (Grad 3-5 13.7%)). Störungen des Immunsystems Sehr häufig: Infusionsreaktionen (60.8%; im ersten Zyklus 13.2%). Häufig: Überempfindlichkeit. Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Verminderter Appetit (29.7% (Grad 3-4 1.7%)). Psychiatrische Störungen Sehr häufig: Insomnie (15.7%). Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Periphere Neuropathie (22.3% (Grad 3-4 2.7%)), Kopfschmerzen (25.7% (Grad 3-4 1.7%)), Dysgeusie (18.4%), periphere sensorische Neuropathie (12.3% (Grad 3-4 0.5%)), Schwindel (15.0% (Grad 3-4 0.7%)). Augenleiden Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (14.7%). Funktionsstörungen des Herzens Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion einschliesslich symptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion. Funktionsstörungen der Gefässe Sehr häufig: Hypertonie (11%). Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Sehr häufig: Husten (23.5%), Dyspnoe (15.2% (Grad 3-4 1.0%)). Häufig: Pleuraerguss. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Diarrhöe (68.4% (Grad 3-4 9.3%)), Übelkeit (44.9% (Grad 3-4 1.2%)), Erbrechen (26.0% (Grad 3-4 1.5%)), Obstipation (15.9%), Stomatitis (19.9% (Grad 3-4 0,5%)), Dyspepsie (13.2%), Abdominalschmerzen (10.5%). Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Alopezie (60.8%), Rash (37.5% (Grad 3-4 0.7%)), Störungen der Nägel (23.5% (Grad 3-4 1.2%)), Pruritus (17.6%), trockene Haut (11.3%). Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Sehr häufig: Myalgie (24.3% (Grad 3-4 1.2%)), Arthralgie (19.4% (resp. Grad 3-4 0.2%)), Extremitätenschmerzen (17.9%), Rückenschmerzen (16.4%), Muskelspasmen (10.3%). Allgemeine Störungen Sehr häufig: Müdigkeit (38.0% (Grad 3-4 2.2%)), Asthenie (27.7% (resp. Grad 3-4 2.7%)), periphere Ödeme (24.0% (Grad 3-4 0.5%)), Entzündungen der Schleimhäute (27.2% (Grad 3-4 1.5%)), Fieber (20.1% (Grad 3-4 1.2%)). Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Basierend auf Modifikation der Studienmedikation wurden die meisten Reaktionen als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft. Unerwünschte Wirkungen nach Absetzen von Docetaxel Nach dem Absetzen von Docetaxel traten folgende unerwünschte Wirkungen in den Behandlungsgruppen mit Perjeta und Herceptin auf: Diarrhöe (28.1%), Ausschlag (18.3%), Infektionen der oberen Atemwege (18.3%), Kopfschmerzen (17.0%), Nasopharyngitis (17.0%), Pruritus (13.7%), Müdigkeit (13.4%), Asthenie (13.4%), Extremitätenschmerzen (13.4%), Rückenschmerzen (12.1%), Übelkeit (12.7%), Husten (12.1%) und Arthralgie (11.4%). Alle anderen unerwünschten Wirkungen traten bei weniger als 10% der Patienten auf. Überdosierung Aus klinischen Studien beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01XC13 Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Perjeta (Pertuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper. Pertuzumab bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des HER2 Rezeptors, während Trastuzumab an die Domäne IV bindet. Dadurch blockiert Pertuzumab die Ausbildung der liganden-abhängigen Heterodimerisierung des HER2 mit anderen Mitgliedern der HER2 Familie einschliesslich HER1, HER3 und HER4. In der Folge hemmt Pertuzumab die ligandeninitiierte intrazelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalübertragungswege, Mitogen-aktivierte Protein (MAP)-Kinase und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalübertragungswege kann zu Zellwachstumsstillstand und Apoptose führen. Ausserdem vermittelt Pertuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). Während Pertuzumab allein die Proliferation von menschlichen Tumorzellen hemmt, verstärkt die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab signifikant die Antitumorwirkung in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen. Klinische Wirksamkeit Metastasierender und lokal rezidivierender Brustkrebs WO20698 Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht reserzierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS beurteilt durch ein unabhängiges Review Forum). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das durch den Prüfer beurteilte PFS, die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zur Symptomprogression gemäss dem FACT B-Fragebogen zur Lebensqualität. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen. Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6.1 Monaten (medianes PFS von 12.4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18.5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] = 0.62; 95% KI = 0.51, 0.75; p <0.0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar. Bei der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte eine Interimsanalyse des Gesamtüberlebens einen nicht signifikanten Trend in Richtung eines Überlebensvorteils zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe. Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0.66; p = 0.0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37.6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in the Placebogruppe (54.4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41.8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0.68 [0.56; 0.84], p = 0.0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40.8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56.5 Monate. Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10.8% (69.3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80.2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4.2-17.5; p = 0.0011)). Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR = 0.97; 95% KI = 0.81; 1.16). Immunogenität Die Patienten der pivotalen Studie wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Perjeta untersucht. Rund 6.2% (23/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 2.8% (11/386) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe hatten ein positives Testergebnis bezüglich ATA. Bei keinem dieser 34 Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ATA standen. Pharmakokinetik Distribution Gemäss einem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) betrug der typische Wert für das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) 3.11 l und für das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) 2.46 l. Metabolismus Der Metabolismus von Pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden grundsätzlich wie andere Proteine abgebaut. Elimination Entsprechend dem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) beträgt die mediane Clearance von Pertuzumab 0.235 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertszeit von 18 Tagen. Kinetik spezieller Patientengruppen Ältere Patienten Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32.5% (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9.1% (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt. Kinder und Jugendliche Bei pädiatrischen Patienten wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab durchgeführt. Eingeschränkte Nierenfunktion Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse wird kein Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Exposition gegenüber Pertuzumab erwartet, es wurden jedoch nur begrenzte Daten von Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion in die populationspharmakokinetische Analyse eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»). Eingeschränkte Leberfunktion Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Präklinische Daten Karzinogenität Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt. Mutagenität Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt. Fertilität Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet. Teratogenität Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Cynomolgus-Affen mit Sättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, wodurch klinisch relevante Expositionen erreicht wurden. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab ab Gestationstag (GD) 19 bis GD 50 (Phase der Organogenese) hat sich als embryotoxisch bei einer dosisabhängigen Zunahme der embryofötalen Todesfälle zwischen GD25 und GD70 erwiesen. Verzögerte Entwicklung der Nieren und Oligohydramnien wurden an GD 100 festgestellt. Andere Wöchentliche intravenöse Gaben von Pertuzumab in Dosen bis zu 150 mg/kg/Dosis wurden von Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Unter Dosen von 15 mg/kg und darüber wurden behandlungsbedingte intermittierende leichte Diarrhöen festgestellt. Bei einer Subgruppe der Affen führte die chronische Dosierung (7 bis 26 wöchentliche Dosen) zu Episoden einer Diarrhöe-bedingten Dehydratation, die mit intravenöser Flüssigkeitsersatztherapie behandelt wurden. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Perjeta und Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder PVC-freien Polyolefin-Beuteln beobachtet. Glucoselösung (5%) darf nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es sich in solchen Lösungen als instabil erwiesen hat. Perjeta darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln! Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Perjeta enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Sorgfalt ist bei der Zubereitung zur Gewährleistung der Sterilität der zubereiteten Lösung erforderlich und daher sollte die Verdünnung von Perjeta durch Medizinalpersonen unter Anwendung aseptischer Techniken erfolgen. Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml) soll aus der Durchstechflasche entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9% Natriumchlorid verdünnt werden. Für die Initialdosis sind 2 Durchstechflaschen Perjeta (840 mg Pertuzumab), für die nachfolgenden Dosen ist 1 Durchstechflasche Perjeta (420 mg Pertuzumab) erforderlich. Zur Verdünnung dürfen keine Glucoselösungen (5%) verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte zum Mischen der Lösung vorsichtig auf den Kopf gedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Arzneimittel für die parenterale Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Chemische und physikalische In-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei bis zu 30 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Lösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die Durchstechflaschen sind für den Einmalgebrauch bestimmt und allfällige Reste des Perjeta Konzentrats sind zu verwerfen. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren. Zulassungsnummer 62510 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach. Stand der Information Dezember 2015. Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. PERJETA Inf Konz 420 mg/14ml Vial 14 ml A SL (LIM) Publiziert am 06.01.2016 V2016-03-09 注：本品瑞士上市包装 Perjeta(帕妥珠单抗 PERTUZUMAB)联合用药方案获欧盟批准用于早期乳腺癌 2015年8月3日，欧盟委员会（EC）批准罗氏旗下Perjeta(帕妥珠单抗)与赫赛汀（曲妥珠单抗）及化疗合并用药的术前应用（新辅助疗法），适用于HER2阳性、局部晚期、炎症性或处于高复发风险的早期乳腺癌成年患者。Perjeta方案是EC基于病理学完全缓解（pCR）数据批准的首个乳腺癌新辅助疗法。 欧洲每年大约有10万人被确诊患有HER2阳性乳腺癌，这是一种侵袭性疾病，与HER2阴性癌症相比它更有可能进展。对乳腺癌患者进行早期治疗，即在癌症扩散之前进行治疗，可以提高阻止疾病反弹的几率。 新辅助疗法药物旨在减小肿瘤的大小，以便更容易地将肿瘤手术切除。在受影响的乳腺或受影响乳腺及局部淋巴结中，如果手术时检测不到肿瘤组织就说明达到了完全缓解。这是新辅助疗法药物对乳腺癌效果的一种常用指标，在早期乳腺癌，这种指标与传统端点指标相比能更快地进行评价。 “今天的批准是HER2阳性早期乳腺癌新辅助疗法的一个重大里程碑，与典型辅助治疗相比它将Perjeta提前几年带给了患者，”罗氏首席医疗官及全球产品发展总监Horning博士称。“我们致力于尽早将Perjeta方案供欧盟合适患者使用。” Perjeta试验数据表明它可以帮助长期改善患者的结局 此次欧盟的批准主要基于该新辅助疗法2期NeoSphere研究数据，结果显示在接受Perjeta、赫赛汀及化疗合并用药的患者中有大约40%的人其受影响的乳腺及局部淋巴结达到完全缓解，相比之下，仅使用赫赛汀与紫杉醇化疗的患者达到完全缓解的人数为21.5%。 这次的批准也得到了该新辅助疗法2期TRYPHAENA研究数据的支持，在这项研究中，整个的三个含有Perjeta的研究组中，达到的完全缓解率从54.7%-63.6%不等。 NeoSphere试验的后续数据表明，与仅接受赫赛汀和化疗治疗相比，术前接受Perjeta方案治疗的患者经历疾病恶化、复发或死亡的可能性降低31%。以Perjeta方案治疗的患者经历疾病复发或死亡的可能性也降低40%。这些新的数据表明，Perjeta方案所观察到完全缓解受益可以转化成患者结局的长期改善。