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英文药名：Atozet（Ezetimibe/atorvastatin filmcoated tablets） 中文药名：复合依折麦布/阿托伐他汀片 生产厂家：默沙东
Avant d'associer ces substances mentionnées dans le Tableau 1 à l'Atozet, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques figurant dans le Tableau 1 doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose initiale et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques de CPK mais ceux-ci ne garantissent pas d'éviter des myopathies sévères. Enzymes hépatiques Dans des études contrôlées de traitement d'association, au cours desquelles les patients ont reçu de l'ézétimibe et de l'atorvastatine simultanément, des élévations consécutives des transaminases (≥3× la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir «Effets indésirables»). Les tests de la fonction hépatique ASAT, ALAT doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'atteinte hépatique pendant le traitement, un test de la fonction hépatique doit être réalisé. Les patients chez lesquels une élévation des transaminases se développe doivent être observés jusqu'à la disparition de cette anomalie. Si l'élévation d'ALAT ou d'ASAT se maintient à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Atozet. Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Atozet doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Atozet. Le traitement par Atozet ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée. Atozet doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou présentent un antécédent de maladies hépatiques. Insuffisance hépatique Comme on ignore les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Atozet n'est pas recommandé chez ces patients. Utilisation chez des patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un AIT Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo. Yeux En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement – à une prévalence accrue de la cataracte. Les données cliniques ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de l'atorvastatine sur le cristallin de l'oeil humain. Diabète Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes. Détermination de la créatine-phosphokinase La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours. Examen avant le début du traitement Atozet doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants: •atteinte de la fonction rénale •hypothyroïdie •myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale •anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou d'un fibrate •abus d'alcool •patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente d'autres facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise du rapport bénéfice/risque et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il faudrait renoncer à commencer une thérapie. Surveillance durant le traitement Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale. Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé à la dose la plus faible et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé. Remarque concernant les excipients Atozet contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Interactions Atozet Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée lorsque l'ézétimibe était administré simultanément à l'atorvastatine. Interactions au niveau du CYP3A4 Les inhibiteurs du cytochrome P3A4 augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la composante atorvastatine d'Atozet (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse): Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Par conséquent, Atozet ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Atozet ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'Atozet chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprevir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Atozet à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Atozet ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Atozet ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée. Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine 40 mg et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation significative de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). La prudence est donc de mise chez les patients sous itraconazole et la dose d'Atozet ne doit pas dépasser 10/20 mg. Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe). Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine. Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine, mais pas de la Cmax (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'enzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l'ézétimibe n'a influencé ni l'activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l'activité de la N-acétyltransférase. Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'AUC de l'atorvastatine par rapport à l'administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Atozet et de ciclosporine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Autres interactions Antiacides: L'utilisation simultanée d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption. La prise simultanée d'atorvastatin et d'une suspension d'antiacide à base d'hydroxyde de magnésium et d'aluminium a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'environ 35%. L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé. Cholestyramine: L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. La prise d'Atozet devrait se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation de cholestyramine. Fibrates (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates): Gemfibrozil: Selon des résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Il est possible que cela entraîne une élévation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). En raison du risque élevé de myopathie/rhabdomyolyse lors de l'utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de gemfibrozil, l'administration simultanée d'Atozet et de gemfibrozil doit être évitée. Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'envion 1,7 fois. Fénofibrate: En raison de l'augmentation connue du risque de myopathie lors du traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en cas d'administration concomitante de fénofibrate, Atozet ne doit être associé au fénofibrate qu'avec prudence. Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,5 fois. Autres fibrates: L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates, n'a pas été examinée. La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. L'association d'Atozet et d'autres fibrates n'est pas recommandée. Acide fusidique: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut être accru par l'utilisation concomitante d'acide fusidique (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Les patients doivent donc être étroitement surveillés. L'arrêt temporaire du traitement par l'Atozet est à envisager pendant un traitement par l'acide fusidique. Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir «Posologie/Mode d'emploi», Anticoagulants). L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine. Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement lors de l'instauration d'un traitement concomitant par Atozet. L'effet d'Atozet sur le temps de prothrombine n'a pas été étudié. Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise d'atorvastatine, retardée par rapport à l'administration de la rifampicine, a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (environ 25%). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise de l'un ou l'autre des médicaments. Digoxine: La prise concomitante de doses multiples d'atorvastatine et de digoxine a entraîné une élévation d'environ 20% de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence. Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux a entraîné des élévations de l'AUC et de la Cmax de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»). Cette hausse des concentrations devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral. Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence. Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. Sulfonylurées: Des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées. Phénazone: L'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome. Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine. Grossesse/Allaitement Atozet est contre-indiqué pendant la grossesse. Grossesse L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption de la prise de médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir des répercussions minimes sur le résultat d'un traitement au long cours de l'hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres composants de la biosynthèse du cholestérol sont des éléments essentiels du développement fœtal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du fœtus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol. Atozet ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la thérapie devra être arrêtée et la patiente informée des risques possibles pour le fœtus. Ézétimibe On ne dispose pas de données cliniques sur des femmes enceintes ayant été exposées à l'ézétimibe. L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n'a pas montré d'effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»). Atorvastatine Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de l'atorvastatine pendant la grossesse. Après exposition intra-utérine à des statines, des anomalies congénitales ont été rapportées dans de rares cas. Allaitement Atozet est contre-indiqué en période d'allaitement. Des études chez des rates ont montré que l'ézétimibe et l'atorvastatine passent dans le lait maternel. On ignore si l'ézétimibe ou l'atorvastatine passent dans le lait maternel chez la femme. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Atozet (voir «Contre-indications»). Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été menées. Toutefois, certains des effets indésirables rapportés sous Atozet peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines chez certains patients. La réponse à Atozet peut varier d'un individu à l'autre (voir «Effets indésirables»). Effets indésirables Expériences tirées d'études cliniques Adultes Atozet La sécurité d'Atozet (ou d'une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine correspondant à l'utilisation d'Atozet) a été étudiée chez 2400 patients dans le cadre de 7 études cliniques. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10) ou occasionnellement (≥1/1000, <1/100) sous Atozet: Infections et infestations Occasionnels: grippe. Troubles psychiatriques Occasionnels: dépression, insomnie, troubles du sommeil. Troubles du système nerveux Occasionnels: sensation de vertiges, dysgueusie, céphalées, paresthésies. Troubles cardiaques Occasionnels: bradycardie sinusale. Troubles vasculaires Occasionnels: bouffées de chaleur. Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) Occasionnels: dyspnée. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: diarrhée. Occasionnels: troubles abdominaux, distension abdominale, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen inférieur, douleurs dans l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, flatulence, selles fréquentes, gastrite, nausées, troubles gastriques. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Occasionnels: acné, urticaire. Troubles musculosquelettiques Fréquents: myalgie. Occasionnels: arthralgie, douleurs dorsales, fatigue musculaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Occasionnels: asthénie, fatigue, malaise, œdème. Investigations Occasionnels: élévation de l'ALAT et/ou de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, CPK sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, valeurs anormales de la fonction hépatique, prise de poids. Valeurs de laboratoire Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 0,6% sous Atozet. Ces augmentations des transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient spontanément ou après l'arrêt du traitement à leur valeur initiale (voir «Mises en garde et précautions», Enzymes hépatiques). Aucun des patients traités par Atozet n'a présenté de valeur de la CPK correspondant à ≥10× la LSN. Expérience post-marketing et autres expériences issues d'études cliniques Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés après l'introduction d'Atozet sur le marché ou dans des études cliniques avec l'ézétimibe ou l'atorvastatine ou après leur introduction sur le marché: Ézétimibe Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Fréquence inconnue: thrombocytopénie. Troubles du système immunitaire Des allergies (1,7% sous ézétimibe vs. 0,8% sous placebo) ont été observées dans des études cliniques. Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angiœdème, éruption cutanée et urticaire. Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnels: diminution de l'appétit. Troubles vasculaires Occasionnels: hypertension artérielle. Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) Occasionnels: toux. Troubles gastro-intestinaux Occasionnels: maladie de reflux gastro-oesophagien, sécheresse buccale, gastrite. Fréquence inconnue: pancréatite. Troubles hépato-biliaires Fréquence inconnue: hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite, cholestase. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Occasionnels: prurit, éruption cutanée. Fréquence inconnue: érythème polymorphe. Troubles musculosquelettiques Occasionnels: douleurs cervicales. Fréquence inconnue: myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions»). Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Occasionnels: douleurs thoraciques, douleurs, œdème périphérique. Atorvastatine Infections et infestations Fréquents: rhinopharyngite. Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Rares: thrombocytopénie. Troubles du système immunitaire Fréquents: réactions allergiques. Très rares: réactions anaphylactiques. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: hyperglycémie. Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, prise de poids. Troubles psychiatriques Occasionnels: cauchemars. Troubles du système nerveux Occasionnels: vertige, hypoesthésies. Rares: neuropathie périphérique. Très rares: amnésie, perte du goût. Troubles oculaires Occasionnels: vision trouble. Rares: trouble de la vue. Troubles de l'oreille et du conduit auditif Occasionnels: acouphènes. Organes respiratoires Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis. Troubles gastro-intestinaux Occasionnels: vomissements, renvois. Rares: pancréatite. Troubles hépato-biliaires Occasionnels: hépatite. Rares: cholestase. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Occasionnels: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire. Rares: œdème angioneurotique. Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe. Troubles musculosquelettiques Fréquents: douleurs musculosquelettiques, crampes musculaires, gonflements des articulations. Occasionnels: douleurs cervicales. Rares: myosite, ténosynovite, myopathie (dont des rapports post-marketing de cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire), rhabdomyolyse. Très rares: rupture de tendon. La rhabdomyolyse est une maladie engageant potentiellement le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Troubles des organes de reproduction Rares: impuissance. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Occasionnels: œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre. Investigations Fréquents: valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase. Occasionnels: leucocyturie. Les effets indésirables sévères suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de pseudo-lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement cirrhose et nécrose hépatique fulminante. Surdosage Atozet Il n'existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d'Atozet. Lors d'un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises. Ézétimibe Dans des études cliniques, des traitements par l'ézétimibe à des doses de 50 mg/jour chez 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote sur 26 semaines ont été généralement bien tolérés. Quelques cas de surdosage ont été signalés dont la plupart n'étaient pas accompagnés d'effets indésirables. Les effets indésirables rapportés ne revêtaient pas de caractère sévère. Atorvastatine En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, il ne faut pas s'attendre à ce que sa clairance soit améliorée de façon significative par l'hémodialyse. Propriétés/Effets Code ATC: C10BA05 Atozet (ézétimibe/atorvastatine) est un médicament hypolipémiant qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et de phytostérols apparentés, ainsi que la synthèse endogène du cholestérol. Mécanisme d'action Atozet Le cholestérol présent dans le plasma provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Atozet contient l'ézétimibe et l'atorvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Atozet diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol. Ézétimibe L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L'ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d'anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle. L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol. Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54% en comparaison avec le placebo. Une série d'études précliniques ont été réalisées pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption de [14C]-cholestérol sans affecter l'absorption de triglycérides, d'acides gras, d'acides biliaires, de progestérone, d'éthinylestradiol ni des vitamines A et D liposolubles. Atorvastatine L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif sélectif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme est responsable de l'étape déterminant la vitesse de la transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans des lipoprotéines à très faible densité (Very-Low-Density-Lipoproteins, VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les protéines à faible densité (Low-Density-Lipoproteins, LDL) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité. L'atorvastatine abaisse les concentrations de cholestérol dans le plasma et des lipoprotéines dans le sérum en inhibant la HMG-CoA-réductase et, par conséquent, la biosynthèse du cholestérol dans le foie; elle augmente le nombre de récepteurs hépatiques des LDL à la surface des cellules, ce qui améliore la capture et la dégradation des LDL. L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une élévation puissante et durable de l'activité des récepteurs des LDL, liée à une modification favorable de la qualité des particules circulantes de LDL. Efficacité clinique Au cours d'études cliniques contrôlées, Atozet a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu'une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d'hypercholestérolémie. Hypercholestérolémie primaire Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément correspondant à Atozet (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément correspondant à Atozet (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour). Les patients qui ont reçu toutes les doses d'Atozet ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, Atozet a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL‑C (voir Tableau 2). Tableau 2: Réponse à Atozet chez des patients atteints d'hyperlipidémie primaire (Variation moyennea en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitementb)
b Valeur initiale – en l'absence de traitement hypolipémiant c Atozet groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg) Les variations des critères lipidiques après le traitement supplémentaire de 48 semaines par Atozet (toutes les doses) ou par l'atorvastatine (toutes les doses) ont concordé généralement avec les données à 12 semaines susmentionnées. Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (correspondant à Atozet 10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée. Atozet 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous Atozet 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous Atozet 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl. Tableau 3: Réponse à Atozet au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl (Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale†)
Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à Atozet 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg p<0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine L'essai «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à Atozet 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines. Atozet 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous Atozet 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%. Tableau 4: Réponse à Atozet chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)
b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à Atozet 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine L'essai «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à Atozet 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines. Atozet 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous Atozet 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%. Tableau 5: Réponse à Atozet chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)
b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à Atozet 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours. Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine. Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou Atozet 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit Atozet 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à Atozet 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe Atozet et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6. Tableau 6: Réponse à Atozet* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude
Valeur estimée de M (sur la base de la méthode selon Huber; obtention de l'IC à 95% et de la valeur p à partir d'un modèle robuste de régression comportant des termes pour le traitement et le début de l'étude) Les changements en pourcentage de la moyenne géométrique des TG par rapport au début de l'étude ont été calculés sur la base d'une rétro-transformation via une potentialisation de la moyenne des moindres carrés basée sur le modèle et sont exprimés comme (moyenne géométrique – 1) multiplié par 100. Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets d'Atozet 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine. À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu Atozet 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, Atozet a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). Atozet a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule. Ézétimibe Dans deux études multicentriques menées en double aveugle et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) des triglycérides (-8%) et de cholestérol non-HDL (-17%), et a augmenté les taux de cholestérol HDL (+3%). La réduction du LDL-C était indépendante de l'âge, du sexe et de la valeur initiale du LDL-C. Atorvastatine Dans une étude contrôlée par placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo). L'incrément de bénéfice conféré par Atozet sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires par rapport au bénéfice démontré de l'atorvastatine n'a pas été examiné. Pharmacocinétique Introduction générale Atozet La bioéquivalence d'Atozet avec l'administration simultanée de doses correspondantes de comprimés d'ézétimibe et d'atorvastatine a été démontrée. Absorption Atozet Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe et de l'atorvastatine lors d'une administration sous forme de comprimés d'Atozet sont comparables à ceux démontrés pour les comprimés des médicaments individuels. Ézétimibe Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections. Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg. Atorvastatine L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 2 heures. L'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après une administration orale, les comprimés pelliculés d'atorvastatine présentent une biodisponibilité de 95 à 99% par rapport à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à une métabolisation hépatique de premier passage. La prise de nourriture n'a eu aucun effet sur l'absorption de l'atorvastatine. Distribution Ézétimibe Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%. Atorvastatine Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥98% à des protéines plasmatiques. Métabolisme Ézétimibe L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures. Atorvastatine L'atorvastatine est métabolisée par la voie du cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. Outre d'autres voies métaboliques, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de la HMG-CoA-réductase par des métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle induite par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de la HMG-CoA-réductase est attribuée à des métabolites actifs. Élimination Ézétimibe Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma. Atorvastatine L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après métabolisation hépatique et/ou extra-hépatique. Il semble cependant que le médicament ne subisse aucune circulation entéro-hépatique significative. La demi-vie moyenne d'élimination du plasma de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'humain. La demi-vie de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 20 à 30 heures, ce que l'on attribue à la contribution des métabolites actifs. Cinétique pour certains groupes de patients Patients pédiatriques Ezétimibe L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. Atorvastatine On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients pédiatriques. Patients gériatriques Ézétimibe Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe. Atorvastatine Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chez les jeunes adultes, tandis que les effets sur les lipides sont comparables à ceux exercés sur des populations de patients plus jeunes. Race Une méta-analyse des études de pharmacocinétique avec l'ézétimibe n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les Caucasiens. Sexe Ézétimibe La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes (<20%) que chez les hommes. La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Atorvastatine Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes chez les femmes et chez les hommes (femmes: Cmax environ 20% plus élevée et AUC environ 10% inférieure). Ces différences n'ont pas eu de pertinence clinique car elles n'ont pas entraîné de différences cliniquement significatives en termes d'effets sur les lipides entre les hommes et les femmes. Insuffisance rénale Ézétimibe Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m2), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9). Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total. Atorvastatine L'insuffisance rénale n'a pas d'effet sur la concentration plasmatique ni sur les effets sur les lipides de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Hémodialyse Atorvastatine Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez des patients en insuffisance rénale terminale, on ne doit pas s'attendre, en raison du niveau élevé de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, à ce qu'une hémodialyse améliore de façon significative la clairance de l'atorvastatine. Insuffisance hépatique Ézétimibe Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique). Atorvastatine Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées chez les patients atteints d'une affection hépatique chronique alcoolique toxique (Child-Pugh B) (Cmax d'environ 16 fois et AUC d'environ 11 fois). Tableau 7: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
& Les données concernant la modification x-fois représentent un simple rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule (par ex. 1 fois = aucune modification). Les données concernant la modification en % montrent la différence en pourcent par rapport à l'utilisation de l'atorvastatine seule (par ex. 0% = aucune modification). Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions». Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1,2 l/jour), des altérations plus importantes (AUC jusqu'à 1,5 fois et/ou Cmax jusqu'à 0,71 fois) ont été rapportées. Valeur unique, 8-16 h après la prise. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d'atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d'atorvastatine. La dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire. Tableau 8: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément
& Les données concernant la modification en % montrent la différence en pourcent en comparaison à l'utilisation sans atorvastatine (par ex. 0% = aucune modification). Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions». Données précliniques L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été étudié chez le singe rhésus, un modèle du métabolisme du cholestérol chez l'humain, et chez le chien. Des singes rhésus ont été alimentés avec une nourriture contenant du cholestérol censée reproduire l'alimentation occidentale humaine. Il s'est avéré que l'ézétimibe possède une ED50 de 0,0005 mg/kg/jour pour l'inhibition d'une élévation du taux plasmatique de cholestérol (ED100 = 0,003 mg/kg/jour). L'ED50 chez le chien était de 0,007 mg/kg/jour. Ces résultats soulignent le fait que l'ézétimibe est un très puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol. Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets indésirables hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue. Toxicité aiguë Chez l'animal, après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ou de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens, aucun effet toxique n'a été observé. Toxicité chronique Atozet La sécurité d'une administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine a été évaluée chez le rat et le chien. Lorsque l'ézétimibe était administré sur une période de trois mois en même temps que l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine, les constatations toxicologiques correspondaient à celles faites lors de l'administration des statines seules. Ézétimibe L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec administration de doses journalières allant jusqu'à 1500 mg/kg à des rats mâles et jusqu'à 500 mg/kg à des rats femelles, jusqu'à 500 mg/kg à des souris et jusqu'à 300 mg/kg à des chiens, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée. Carcinogénicité Ézétimibe L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel carcinogène dans des études de 2 ans chez la souris et le rat. Atorvastatine Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec des paliers de doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, on a constaté 2 tumeurs rares dans le tissu musculaire d'animaux femelles recevant de hautes doses: dans un cas, il s'agissait d'un rhabdomyosarcome, dans l'autre d'un fibrosarcome. Cette dose correspond à une valeur de l'AUC0-24 plasmatique d'environ 16 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez la souris, l'application de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative d'adénomes hépatiques chez les mâles du groupe recevant la dose élevée et de carcinomes hépatiques chez les femelles du groupe recevant la dose élevée. Ces constatations ont été faites pour des valeurs de l'AUC0-24 plasmatique correspondant à environ 6 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg. Mutagénicité Atozet L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine s'est avérée non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Ézétimibe L'ézétimibe s'est révélé non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Atorvastatine In vitro, l'atorvastatine n'a été ni mutagène ni clastogène dans les tests suivants, avec ou sans activation métabolique: test d'Ames chez Salmonella typhimurium et Escherichia coli, test de mutation du gène HGPRT dans des cellules pulmonaires de hamster chinois, test d'aberrations chromosomiques avec des cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine s'est avérée négative dans le test in vivo du micro-noyau chez la souris. Reproduction Ézétimibe L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Atorvastatine Dans des études menées chez le rat avec des doses allant jusqu'à 175 mg/kg (15 fois l'exposition chez l'humain), aucune altération de la fertilité n'a été constatée. Chez 2 rats sur 10 qui ont été traités pendant 3 mois par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine (16 fois l'AUC humaine à la dose de 80 mg), une aplasie et une aspermie de l'épididyme ont été observées; sous 30 et 100 mg/kg est apparue une réduction significative du poids des testicules et, sous 100 mg/kg, une réduction du poids des épididymes. Des rats mâles auxquels on a administré, sur une période de 11 semaines avant l'accouplement, une dose de 100 mg/kg/jour, ont présenté une baisse de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation des spermatozoïdes anormaux. Chez des chiens qui ont reçu pendant deux ans des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg, l'atorvastatine n'a provoqué aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ni aucune modification histopathologique des organes de reproduction. Développement Atozet L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène chez le rat. Chez des lapines gestantes, une faible incidence de malformations squelettiques (fusion des sternèbres et des vertèbres caudales) a été observée après administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr de l'ézétimibe total) et d'atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active de l'atorvastatine correspondait à ≥1,4 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr. Ézétimibe L'ézétimibe ne s'est pas révélé tératogène chez le rat ou le lapin et n'a eu aucune influence sur le développement pré- et post-natal. Atorvastatine L'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin. Ces doses ont entraîné une exposition environ 30 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 20 fois supérieure à l'exposition humaine chez le lapin, sur la base de la surface corporelle (mg/m2). Remarques particulières Conservation Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Remarques particulières concernant le stockage Conserver dans l'emballage d'origine à une température au-dessous de 30 °C et hors de la portée des enfants. Numéro d’autorisation 65223 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation MSD MERCK SHARP & DOHME SA, Lucerne. Mise à jour de l’information Février 2015. CCDS-MK0653C-T-082013/0653C-CHE-2014-009856 Présentation[注：本文瑞士说明书]
Publié le 01.06.2015
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Atozet（Ezetimibe/atorvastatin filmcoated tablets）简介：
英文药名：Atozet（Ezetimibe/atorvastatin filmcoated tablets）
中文药名：复合依折麦布/阿托伐他汀片
生产厂家：默沙东药品介绍商品名称：Atozet英文名称：ezetimibe/atorvastatin 类别： 降胆固醇 ... 责任编辑：p53 |
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