囊性纤维化组合药tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor（商标名 SYMDEKO）上市，为囊性纤维化患者带来重要治疗选择 近日，FDA批准新组合药tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor（商标名 SYMDEKO）上市，用于治疗12岁及以上的囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因携带两个F508del突变拷贝或者至少携带一个对tezacaftor/ivacaftor药物有反应的突变。SYMDEKO是Vertex获得FDA批准的第3种针对囊性纤维化根本病因的治疗药物。 批准日期：2018年2月14日 公司：Vertex Pharmaceuticals SYMDEKO(tezacaftor/ivacaftor)片;(ivacaftor)片，为口服使用 美国初次批准：2018 作用机制 Tezacaftor促进细胞学过程和正常的交易和选择CFTR突变体形式(包括F508del-CFTR)增加成熟CFTR蛋白质输送至细胞表面。Ivacaftor是一种CFTR 增强剂促进增加氯化物转运通过加强在细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率[channel-open probability](或闸门[gating])。对ivacaftor功能CFTR蛋白必须存在细胞表面。Ivacaftor可能增强CFTR蛋白被tezacaftor输送至细胞表面，导致一个进一步增强氯化物转运比剂单独。Tezacaftor和ivacaftor的组合效应是增加定量和细胞表面处CFTR的功能，导致在氯化物转运中增加。CFTR氯化物转运分析在Fisher大鼠甲状腺(FRT)细胞表达突变体CFTR。突变体CFTR蛋白对tezacaftor/ivacaftor的氯化物反应被测定在利用腔电生理学研究利用一组FRT细胞系用个体CFTR突变转染。 在ivacaftor-反应性突变和F508del进行FRT分析. 在表达CFTR 突变 FRT细胞导致在CFTR蛋白正在输送至细胞表面Tezacaftor/ivacaftor增加在氯化物转运。最小反应阈值被指定为一个净增加至少10%的未治疗正常超过基线。Tezacaftor/ivacaftor培育导致或相似或与单独ivacaftor比较增加氯化物转运。体外数据可能不准确地预测 SYMDEKO(tezacaftor/ivacaftor组合)超过KALYDECO(ivacaftor)单独对个体突变添加的临床获益。此外，在 CFTR-介导的氯化物转运对个体突变超过基线净变化的大小与临床反应大小不相关。 图1：在表达突变体CFTR蛋白(利用电生理腔数据)FRT细胞中SYMDEKO (tezacaftor/Ivacaftor组合)的添加后在CFTR-介导的氯化物转运中超过基线净变化(未处理的正常%)。 在FRT分析中不能研究表达突变体CFTR蛋白(利用电生理腔数据) Splice突变因而在图1中没有包括。 表4列出相应的CFTR突变根据(1) 一个临床FEV1反应和/或(2) 在体外FRT细胞中数据，表明tezacaftor/ivacaftor对氯化物转运增加至至少10%超出未处理正常基线。对单独ivacaftor不反应的CFTR基因突变被期望对SYMDEKO除了对F508del纯合子不反应。 适应证和用途 SYMDEKO是一种tezacaftor和ivacaftor的组方，适用对有囊性纤维化(CF)年龄12岁和以上根据体外数据和/或临床证据它是对tezacaftor/ivacafto反应，是对F508del突变或患者有至少突变在囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)基因纯合子患者的治疗。 如患者的基因型是未知时，一个FDA-澄清的CF 突变测试应被用于检测一个CFTR突变的存在接着通过双-向测序当通过为使用突变测试指导推荐证实。 剂量和给药方法 成年和儿童患者年龄12岁和以上：在早晨一片(含tezacaftor 100mg/ivacaftor 150mg)和傍晚一片(含ivacaftor 150mg)，间隔约12小时。SYMDEKO应与含脂肪食物服用. 在有中度和严重肝受损患者中减低剂量。 当与中度或强CYP3A抑制剂药物共同给药时减低剂量。 剂型和规格 片： SYMDEKO为tezacaftor 100mg/ivacaftor 150mg固定剂量组合片和ivacaftor 150mg片共包装。 禁忌证 无。 警告和注意事项 升高的转氨酶(ALT或AST)：在治疗的第一年期间和其后每年每3个月开始SYMDEKO前评估转氨酶(ALT和AST)。在有转氨酶升高病史的患者，应被考虑更频监视。在有转氨酶显著升高患者中给药应被中断，如，患者有ALT或AST >5x正常上限(ULN)，或ALT或AST>3xULN与胆红素>2xULN。转氨酶升高解决后，考虑恢复治疗获益和风险。 与CYP3A诱导剂使用:与强CYP3A诱导剂同时使用(如，利福平[rifampin]，圣约翰草[圣约翰草])实质上减低ivacaftor的暴露和可能减低tezacaftor的暴露，它可能减低治疗有效性。所以，不推荐共同给药。 白内障：在儿童患者用SYMDEKO治疗曽报道非先天性晶体混浊/白内障。在儿童患者开始 SYMDEKO治疗中推荐基线和随访检查。 不良反应 对SYMDEKO最常见不良药物反应(发生在≥3%患者)为头痛，恶心，鼻窦充血，和眩晕。 药物相互作用 CYP3A抑制剂：当与强(如，酮康唑[ketoconazole])或中度(如，氟康唑[fluconazole]) CYP3A抑制剂共同给药时减低SYMDEKO剂量。避免食物含葡萄柚或塞维利亚橘子。 包装供应/贮存和处置 SYMDEKO被共包装作为一个tezacaftor/ivacaftor固定-剂量组合片和一个ivacaftor片。Tezacaftor/ivacaftor固定剂量组合片被供应为黄色，胶囊形片含100 mg的tezacaftor和150 mg的ivacaftor。每片被凹陷有“V100”在一侧和其他侧平坦。Ivacaftor片被供应如亮蓝，膜-包衣, 胶囊形片含150 mg的ivacaftor。每片被打印有字符“V150”在一侧和其他侧平坦。 SYMDEKO被供应为： 56-计数片纸盒含一个4-周供应(4个每周包装袋[wallets]，每个有14片)NDC51167-661-01 贮藏在20-25ºC(68-77ºF)；外出允许至15-30ºC(59-86ºF)[见USP控制室温]。 SYMDEKO(tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) Generic Name: ivacaftor/tezacaftor and ivacaftor Dosage Form: Tablets Date of Approval: February 12, 2018 Company: Vertex Pharmaceuticals Incorporated FDA Approves SYMDEKO (tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) to Treat the Underlying Cause of Cystic Fibrosis in People Ages 12 and Older with Certain Mutations in the CFTR Gene SYMDEKO Rx Generic Name and Formulations: Tezacaftor, ivacaftor 100mg/150mg; with ivacaftor 150mg; tabs. Company: Vertex Pharmaceuticals Indications for SYMDEKO: Treatment of cystic fibrosis (CF) in patients≥12yrs who are homozygous for the F508del mutation or have≥1 mutation in the CFTR gene that is responsive to tezacaftor/ivacaftor. Adult: Swallow whole. Take with fat-containing food (eg, eggs, cheeses, nuts, whole milk, meats). 1tab (100mg/150mg) in the AM and 1tab (150mg) in the PM, approx. 12hrs apart. Concomitant moderate CYP3A inhibitors(eg, fluconazole, erythromycin): alternate 1tab (100mg/150mg) in the AM or 1tab (150mg) in the AM every other day. Concomitant strong CYP3A inhibitors (eg, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, telithromycin, and clarithromycin): 1tab(100mg/150mg)in the AM twice weekly, approx. 3–4 days apart. Hepatic impairment (moderate): 1tab (100mg/150mg) once daily; (severe): 1tab (100mg/150mg) once daily, or less frequently; use with caution. Children: Not established. Warnings/Precautions: If genotype is unknown, use an FDA-cleared CF mutation test to detect the presence of the CFTR mutation followed by bi-directional sequencing verification. Assess ALT/AST and bilirubin levels prior to initiating therapy, every 3 months during the first year of treatment, and annually thereafter. History of transaminase elevations; consider more frequent monitoring. Interrupt dosing and monitor closely if ALT/AST is >5×ULN or if ALT/AST is >3×ULN with bilirubin elevations >2×ULN; after resolution, consider restarting. Severe hepatic impairment. Perform baseline and follow-up eye exams. Severe renal impairment or ESRD. Pregnancy. Nursing mothers. Interactions: Potentiated by strong or moderate CYP3A inhibitors; adjust dose (see Adult). Avoid food or drink containing grapefruit or Seville oranges. Concomitant strong CYP3A inducers (eg, rifampin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, St. John’s wort): not recommended. Caution with concomitant digoxin or other P-gp substrates with a narrow therapeutic index (eg, cyclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus): monitor. Pharmacological Class: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) corrector + CFTR potentiator. Adverse Reactions: Headache, nausea, sinus congestion, dizziness; transaminase elevations. Generic Availability: NO How Supplied: Tabs—56 (4x14)