抗HIV四合一新药Genvoya Combination Tablets（Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate）是第一种获批准上市的基于TAF（tenofovir alafenamide，一种效果强大的艾滋病毒抑制剂）的抗HIV药物。 ゲンボイヤ配合錠 药物分类名称 抗病毒化疗药物 批准日期：2016年7月 商標名 Genvoya Combination Tablets エルビテグラビル　Elvitegravir 化学名 6-[(3-Chloro-2-fluorophenyl)methyl]-1-[(2S )-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 分子式 C23H23ClFNO5 分子量 447.88 化学構造式 性状 它是一种白色至微黄色粉末，易溶于二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，微溶于乙腈，甲醇或乙醇（95），几乎不溶于2-丙醇，难溶于水。 熔点 约163°C 分配系数 LogD = 4.5（pH6.8） 一般名 コビシスタット　Cobicistat 化学名 1,3-Thiazol-5-ylmethyl{(2R ,5R )-5-[(2S )-2-(3-methyl-3-{[2-(1-methylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}ureido)-4-(morpholin-4-yl)butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl}carbamate 分子式 C40H53N7O5S2 分子量 776.02 化学構造式 性状 白色至微黄色固体，易溶于乙腈，二氯甲烷，二甲基亚砜或甲醇，几乎不溶于水或庚烷。 熔点 玻璃化转变温度35℃，约200℃（分解） 分配系数 4.3（1-辛醇/ pH8.5磷酸盐缓冲液） 一般名 エムトリシタビン　Emtricitabine 化学名 4-Amino-5-fluoro-1-[(2R ,5S )-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H )-one 分子式 C8H10FN3O3S 分子量 247.25 化学構造式 性状 白色至微黄色白色粉末，易溶于水和甲醇，难溶于乙腈，在乙酸异丙酯中不溶。 熔点 大约155°C 分配系数 -0.43（辛醇/水） 一般名 テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 Tenofovir Alafenamide Fumarate 化学名 1-Methylethyl N -[(S )-{[(1R )-2-(6-amino-9H -purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl}phenoxyphosphinoyl]-L-alaninate hemifumarate 分子式 (C21H29N6O5P)2・C4H4O4 分子量 1069.00 化学構造式 性状 白色至灰白色，或白至黄红色粉末平淡，易溶于甲醇，乙醇（99.5），以容易地微溶，微溶于水或2-丙醇，丙酮或乙腈中微溶，在甲苯非常易溶这是困难的。 熔点 大约132°C 分配系数 1.6（1-辛醇/pH7磷酸盐缓冲液） 审批条件 制定药品风险管理计划并适当执行。 2.使用本药时，请向患者充分说明正在收集有关该药物的进一步有效性和安全性数据等，并要求医生取得知情同意书它。 3.对于目前正在进行或正在进行的临床试验，终止后应及时提交检测结果和分析结果。 4.直到复检周期结束时，进行的整个管理情况下，国内上市后调查作为一般规则，关于实际使用这种药物（病人背景，有效性和安全性的信息（其他药物与定期报告，包括疗效和安全性，在组合的时间），如药物相互作用）收集的数据，在复试要求调查的结果时提交。 药效药理 1.作用机制 Erbitegurville：Elvitegraville是HIV-1整合酶的抑制剂。整合酶的抑制抑制HIV-DNA并入宿主DNA并阻止HIV-1原病毒和病毒生长的形成。埃比妥（Erbitbituril）不抑制人类拓扑异构酶I或II。 Covisthtat：Covisthtat是CYP3A的选择性抑制剂。 恩曲他滨：恩曲他滨是胞苷的合成核苷衍生物，58被磷酸化被细胞酶恩曲他滨5'-三磷酸）。恩曲他滨5'-三磷酸是由被拉紧和新生儿病毒DNA与脱氧胞苷5'-三磷酸竞争之后停止DNA链延伸为HIV-1逆转录酶，HIV的基板1抑制逆转录酶的活性。 DNA聚合酶α在哺乳动物中，β，恩曲他滨-5'-三磷酸的抑制对于ε和线粒体DNA聚合酶γ较弱。 替诺福韦Arafenamido：替诺福韦Arafenamido是替诺福韦的膦酰胺酸前药（2'-脱氧腺苷单磷酸衍生物）。替诺福韦Arafenamido血浆中的稳定性高，并且具有细胞渗透性，通过组织蛋白酶A中的外周血单核细胞和进行水解以在细胞内递送替诺福韦巨噬细胞。此后，接收所述由胞内酶，替诺福韦二磷酸的60）磷酸化。替诺福韦二磷酸，通过在和DNA被掺入之后停止DNA链延长与脱氧腺苷5'-三磷酸竞争是HIV-1逆转录酶的基板，HIV-1逆转录酶抑制活动。在哺乳动物DNA聚合酶α，替诺福韦二磷酸对于β和线粒体DNA聚合酶γ的抑制效果弱。 2.抗病毒作用（体外） Erubitegurabiru，恩曲他滨和替诺福韦Arafenamido的结果在细胞培养系统中评估时，观察到协同的抗病毒活性。此外，即使加入Kobishi统计Erubitegurabiru，恩曲他滨和替诺福韦Arafenamido的抗病毒活性的保持。 Erubitegurabiru：人T淋巴母细胞，使用单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞原代培养细胞进行了评价Erubitegurabiru的抗病毒活性对实验室菌株和HIV-1的临床分离株。 Erbitegurville的50％抑制浓度（EC 50值）在0.02至1.7nM范围内。 Kobishi统计：Kobishi STAT具有抗HIV-1，HBV和HCV，也Erubitegurabiru，恩曲他滨的或替诺福韦观察的抗病毒活性的拮抗作用没有抗病毒活性。 恩曲他滨：人T淋巴母细胞系，使用所述MAGI-CCR5细胞系和外周血单核的原代细胞进行了评价针对实验室菌株和HIV-1临床分离株恩曲他滨的抗病毒活性。 emtricitabine的EC 50值范围为0.0013至0.64μM。 替诺福韦Arafenamido：人T淋巴母细胞系，使用单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞原代培养细胞进行了评价针对实验室菌株和HIV-1临床分离株替诺福韦Arafenamido的抗病毒活性。替诺福韦arafenamide的EC50值范围为0.1至15.7 nM。 3.耐药性 （1）体外试验 Erubitegurabiru：体外HIV-1的敏感性降低到隔离诱导Erubitegurabiru测试，整合酶T66A /I，E92G / Q，是S147G和Q148R被认定为主要突变。而且，在HIV-1分离株的突变主要观察到，D10E，S17N，H51Y，F121Y，S153F/Y，E157Q，D232N，R263K和V281M，也观察到。 恩曲他滨：降低观察易感性恩曲他滨与HIV-1逆转录酶的M184V / I突变相关联。 替诺福韦Arafenamido：在替诺福韦Arafenamido HIV-1分离物具有降低的易感性，已经表达K65R突变也K70E突变观察到瞬时68）。 （2）临床试验 患者治疗没有经历HIV-1感染通过抗HIV剂：在292-0104测试和292-0111测试，被确定为病毒治疗失败的对象中，被取消了测试或施用96后早期周血浆HIV-1 RNA点分析HIV-1从超出400Copies/mL的受试者中分离，得到19名患者（2.2％，八百六十六分之十九例）基因型和表型分析结果。从基因分型结果，Erubitegurabiru，主电阻相关突变恩曲他滨或替诺福韦观察到的一个或多个，10名患者（1.2％，八百六十六分之十例）。接受突变，逆转录酶区域的M184V/I（9例），K65R / N（2例）和K70R（1情况），整合酶区域T66A /I/V（2例），E92Q（4-例），Q148R（1例），N155H / S（2例）。此外，表型分析结果，HIV-1分离株7敏感性降低101倍10.9倍相对于用于Erubitegurabiru（0.8％，八百六十六分之七例）野生株，恩曲他滨的敏感性具有野生型菌株HIV-1分离株8例的117倍的28倍为（0.9％，八百六十六分之八例）超级降低，3倍降低HIV-1分离株对替诺福韦敏感野生株例如（0.1％，1/866科目）。 有抗HIV药物的治疗经验，HIV-1感染者的病毒学抑制：在292-0109测试，抗突变的受试者在剂量48周目标基因型和表型分析没有被观察到。 4.交叉容忍 HIV-1株Erubitegurabiru性并没有表现出对恩曲他滨或替诺福韦交叉耐药性，恩曲他滨或替诺福韦抗HIV-1株显示出Erubitegurabiru无交叉耐药性。 Erubitegurabiru：Erubitegurabiru抗性病毒，根据类型和突变的数目，显示不同程度地雷特格韦整合酶抑制剂的交叉耐药性。与T66I病毒/A突变保留对雷特格韦灵敏度，但雷特格韦降低大多数其它Erubitegurabiru抗性病毒是敏感的。 Erbitegravir或raltegravir耐药突变的病毒维持对doltogravir的敏感性。 恩曲他滨：在核酸逆转录酶抑制剂中观察到交叉耐药性。具有恩曲他滨耐药M 184 V/I突变的HIV-1菌株显示出对拉米夫定的交叉耐药性。此外，具有突变K65R阿巴卡韦，去羟肌苷的和替诺福韦HIV-1病毒株出现在体内通过施用，减少到恩曲他滨灵敏度得到了确认。 替诺福韦Arafenamido：与K70E突变，阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定K65R和HIV-1毒株显示敏感性降低恩曲他滨和替诺福韦，保持齐多夫定的灵敏度。 T69S具有包括重复插入突变或K65R，HIV-1示出了显示出降低的易感性的替诺福韦的多药耐药性的核苷逆转录酶抑制剂Q151M复杂突变。 适应病症 HIV-1感染症 用法与用量 每日一次，每天一次口服1片（Elvitegravir 150mg，cobiscistatin 150mg，恩曲他滨200mg，tenofovira arafenamide 10mg），12岁以上的成人和儿童以及体重35kg以上的儿童到。 包装规格 组合片剂：150mg/150mg/200mg/10mg 30片/瓶 制造商 鳥居薬品 提示：以上中文处方资料不够完整，使用者以原处方资金料为准。 完整说明书附件：http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6250109F1025_1_03/