近日，抗癌新药Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）获欧盟批准，用于有症状骨转移（symptomatic bone metastases ）及无已知内脏转移（no known visceral metastatic disease）的阉割性前列腺癌（CRPC）患者的治疗。
Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）是一种α-粒子辐射放射性治疗药物，其活性部分（active moiety）模拟了钙离子（calcium），通过与骨骼中的羟基磷灰石（HAP）形成复合物，选择性地靶向骨骼，尤其是骨转移区域。镭233【α-发射器（80千电子伏/微米）】发射的高LET （linear energy transfer, 线性能量转移）射线，能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应。对肿瘤微环境（包括骨细胞和破骨细胞）的额外效应，也有助于体内（in vivo）的疗效。
来自Xofigo的α粒子量程小于100微米（不到10个细胞直径），能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害。
批准日期：2013年11月15日 公司：拜耳（Bayer）
Xofigo(二氯化镭233[radium Ra 223 dichloride])注射剂，为静脉使用
初次批准：2013
作用机制
Xofigo的活性部位是α 粒子发射同位素镭-223(为二氯化镭223)，模拟钙和在骨更新增加区与骨矿物质羟基磷灰石形成复合物，例如骨转移(见表2)。α发射体的高线性能量转移(80 keV/微米)导致在临近细胞中双链DNA的高频断裂，导致对骨转移的抗肿瘤作用。来自二氯化镭-223的α粒子范围小于100微米(小于10个细胞直径)限制对周围正常组织损伤。
适应证和用途
Xofigo是一种α粒子发射放射性治疗药物适用为有去势耐受前列腺癌，症状性骨转移和无已知内脏转移病患者的治疗。
剂量和给药方法
Xofigo的给药方案是50kBq (1.35微居里)每kg体重，给予 4周间隔共6次注射。
剂型和规格
单次使用小瓶浓度1,000 kBq/mL(27微居里/mL)在参比日期有总放射性6,000 kBq/小瓶(162微居里/小瓶)在参比日期。
禁忌证
妊娠
警告和注意事项
骨髓抑制：治疗开始前和每剂量Xofigo前测量血计数。如治疗后6至8周内血液学值未恢复终止Xofigo。严密监视患者受损骨髓保留。在尽管支持医护措施仍经受危及生命并发症患者终止Xofigo。
不良反应
接受 Xofigo患者中最常见不良反应(≥10%)是恶心，腹泻，呕吐，和周围水肿。
最常见实验室异常(≥10%)是贫血，淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板减少，和中性粒细胞减少。
临床研究
在有症状性骨转移去势耐受前列腺癌患者一项双盲，随机化，安慰剂对照3期临床试验评价Xofigo的疗效和安全性。患者有内脏转移和恶性淋巴结病变超过3 cm被排除。主要疗效终点是总体生存。一个关键第二疗效终点是至首次症状性骨事件(SSE)被定义为由外放疗束(EBRT) 至骨骨症状缓解，新症状性病理性骨折，发生脊髓压迫，或肿瘤相关整形手术干预。对研究未进行计划的放射影像评估。所有患者被基线去除雄激素治疗。在预先计划中期分析截止日期，总共809例患者已被随机化2:1至接受Xofigo 50 kBq(1.35微居里)/kg静脉每4周共6疗程(n = 541)加最佳标准医护或匹配的安慰剂加最佳标准医护(n = 268)。最佳标准医护包括局部EBRT，直至不能接受毒性或细胞毒化疗，其他全身放射性同位素半身EBRT或其他研究性药物的开始。研究排除患者有克罗恩病，溃疡性结肠炎，既往半身辐射或未处理紧迫脊髓压迫。在开始或恢复Xofigo治疗前有骨折，整形手术患者进行稳定化。
平衡组间下列患者人口统计和基线疾病特征。中位年龄为71岁(范围44-94)与种族分布94% 高加索人，4%亚裔，2%黑人和<1%其他。患者被纳入占优势来自欧洲(85%)有4%纳入患者来自北美。86%患者中ECOG体能状态为0-1。85%患者有6或更多骨扫描病变和其中40%有 > 20 病变或superscan。54%患者对癌症相关疼痛使用阿片类疼痛药物，44%患者用非阿片类疼痛药物和2%患者无疼痛药物。患者按基线ALP，双膦酸盐使用，和既往多西紫杉醇暴露分层。41%患者以前使用双膦酸盐和58%既往曾使用多西紫杉醇。在治疗期间，83%的Xofigo 患者和82%安慰剂患者接受促性腺释放激素激动剂[gonadotropin-releasing hormone agonists]和21%的Xofigo患者和34%安慰剂患者同时接受抗雄激素。平衡组间使用全身甾体[steroids](41%)和双膦酸盐(40%)。
以下是德国上市的说明书附件

Xofigo(radium Ra 223 dichloride injection)
NEUE ARZNEISTOFFE
Stoffgruppe：86Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
Wirkstoff：Radium-223-dichlorid
Fertigarzneimittel：Xofigo®
Hersteller：Bayer
Markteinführung (D) 01/2014
Darreichungsform：1000kBq/ml Injektionslösung
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Indikationen
Xofigo wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom, symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen.
Wirkmechanismus
Radium-223-dichlorid wird nach intravenöser Gabe aufgrund seiner Calcium-ähnlichen Eigenschaften in neu gebildete Knochengewebe innerhalb von Knochenmetastasen und deren Randzonen eingebaut. Das radioaktive Isotop des Erdalkalimetalls ist nicht stabil, sondern zerfällt über eine mehrstufige Kaskade mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen und emittiert dabei hauptsächlich α-Partikel. Die emittierte Alphastrahlung zeichnet sich durch eine hohe Energieübertragung auf minimaler Wegstrecke aus. Daraus ergeben sich zwei Vorteile: Zum einen verursacht die Strahlung durch den hohen Energietransfer meistens irreparable DNA-Doppelstrangbrüche und wirkt zelltötend auf Knochenmetastasen. Zum anderen wird das Knochenmark aufgrund der geringen Reichweite der Alphastrahlung von zwei bis zehn Zelldurchmessern (maximal 100 μm) im Vergleich zu Betastrahlern nur gering belastet. Dadurch ist der Schaden am angrenzenden gesunden Gewebe begrenzt.
Anwendungsweise und -hinweise
Xofigo wird als langsame Injektion mit der Dauer von üblicherweise einer Minute intravenös verabreicht. Die Injektionen werden im Abstand von vier Wochen wiederholt, bis insgesamt sechs Gaben erfolgt sind. Pro Kilogramm Körpergewicht ist eine Aktivität von 50 Kilobecquerel (kBq) empfohlen. Dosisanpassungen bei älteren, nieren- oder leberinsuffizienten Patienten sind nicht notwendig.
Vor Behandlungsbeginn und vor jeder Dosisgabe von Radium-223-dichlorid sollte der Arzt bei allen Patienten eine hämatologische Untersuchung durchführen. Der Grund: Bei Patienten, die das Mittel erhielten, wurde von Knochenmarksuppression, insbesondere Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie und Panzytopenie, berichtet. Patienten mit nachweislich eingeschränkter Knochenmarkreserve, zum Beispiel nach einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie und/oder externer Strahlentherapie, dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden.
wichtige Wechselwirkungen
Bei Patienten, die Bisphosphonate und Radium-223-dichlorid erhalten, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Osteonekrosen des Kiefers nicht ausgeschlossen werden. Da Wechselwirkungen mit Calcium und Phosphat möglich sind, wird dazu geraten, eine zusätzliche Zufuhr dieser Substanzen und/oder von Vitamin D einige Tage vor Beginn der Behandlung mit Radium-223-dichlord zu unterbrechen.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen traten in der Studie unter Radium-223-dichlorid und unter Placebo ähnlich häufig auf. Sehr häufig waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen sowie Thrombozytopenie. Aufgrund der Ausscheidung von Xofigo über den Stuhl kann die radioaktive Strahlung zu einer Verschlimmerung akut entzündlicher Darmerkrankungen führen. Radium-223-dichlorid sollte daher bei Patienten mit akut entzündlichen Darmerkrankungen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Xofigo beruht auf den Ergebnissen einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie mit mehr als 900 Männern, die ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom und symptomatische Knochenmetastasen hatten. In Abständen von jeweils einem Monat erhielten die Patienten – zusätzlich zur best supportive care (BCS) – bis zu sechs Radium-223-dichlorid-Injektionen oder Placebo. Ab der ersten Injektion wurden sie drei Jahre lang nachbeobachtet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Dabei zeigte sich für die Behandlung mit Xofigo und BCS ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo und BCS von 3,6 Monaten (14,9 versus 11,3 Monate). Bei den Patienten, die das Radioisotop erhalten hatten, dauerte es auch länger, bis Zeichen und Symptome eines Fortschreitens der Erkrankung, etwa Frakturen oder Knochenschmerzen, auftraten.
Hintergrundinfos
Xofigo wird als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert. Die radioaktive Konzentration beträgt 1000 kBq/ml zum Referenzdatum. Wird das Präparat an einem anderen Tag appliziert, ist die Aktivität eine andere. Daher muss für die Berechnung des zu injizierenden Volumens auch ein Zerfallsfaktor zur Korrektur der Radioaktivitäts-Konzentration berücksichtigt werden.
Besonderheiten
Für die Therapie mit Radium-223-dichlorid ist eine Umgangsgenehmigung erforderlich.
Die Lagerung muss den nationalen Bestimmungen für radioaktive Substanzen entsprechen.
Xofigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Inkompatibilitätsprüfungen durchgeführt wurden.