近日，美国食品和药品监督管理局FDA批准Zepatier (elbasvir/grazoprevir)联合或不联合利巴韦林用于治疗成人基因1型、4型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。
丙肝是一种病毒引起的肝脏炎症，可导致肝功能受损或肝衰竭。大多数HCV感染患者在肝功能明显受损前(可长达数年)多无临床症状。部分慢性HCV感染患者数年后发展为肝硬化，可出现诸如出血、黄疸、腹水、感染或肝癌等并发症。根据美国疾病控制和预防中心数据，约3百万美国人感染HCV，其中基因1型最常见，基因4型少见。
FDA药物评价与研究中心中抗菌产品办公室主任Edward Cox博士说道：“Zepatier的批准为基因1型、4型 HCV感染患者提供另一种治疗选择，且无需使用干扰素。”
一项纳入1,373例基因1或4型慢性HCV感染、伴或不伴肝硬化患者的临床试验，充分评价了Zepatier单药或联合利巴韦林的安全性及有效性。受试者每日服药1次，持续12或16周。旨在探究是否治疗结束后12周，受试者血样中将无法检测到HCV病毒(持续病毒学反应或SVR)，提示感染已治愈。
在不同试验中，基因1型组总体SVR率为94-97%，基因4型组为97-100 %。为使患者SVR率最大化，产品说明书建议，无论是否联合利巴韦林治疗，均根据患者与其病毒特征调整疗程。并建议医疗人员在治疗开始前筛选基因1a型感染患者，确认病毒遗传变异，以制定具体剂量与疗程。
Zepatie单药组最常见的副作用是疲乏，头痛和恶心。而Zepatier联合利巴韦林组则是贫血与头痛。
患者与医疗人员需警惕，一般在Zepatier治疗8周或以后，约1%受试者出现肝酶升高至大于正常上限5倍。在治疗开始前及治疗期间固定时间，应行肝功能抽血检测。中、重度肝功能损害患者不应予Zepatier治疗。
Zepatier被FDA授予突破性疗法资格(BTD)，用于治疗基因型1型慢性HCV感染合并终末期肾病的血透患者与基因型4型慢性HCV感染患者。
BTD旨在加速开发及审查治疗严重疾病的新药，需初步临床证据表明，该药对临床主要终点事件起到实质改善作用。
批准日期：2016年1月28日  公司：默克公司
ZEPATIER™(elbasvir/grazoprevir)片，为口服使用
美国初次批准：2016
一般描述
ZEPATIER是一个含elbasvir和grazoprevir固定剂量组合片为口服给药。
Elbasvir是一个HCV NS5A抑制剂，和grazoprevir是一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。
每片含50mg elbasvir和100mg grazoprevir。片包括以下无活性成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，氯化钠，月桂基硫酸钠，和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。片是膜包衣有一个涂层材料含以下无活性成分：巴西棕榈蜡，氧化正亚铁，羟丙甲纤维素，氧化铁红，氧化铁黄，一水乳糖，二氧化钛，和三醋酸甘油酯。
Elbasvir:
对elbasvir的IUPAC命名是Dimethyl N,N′-([(6S)-6-phenylindolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate.
它有分子式C49H55N9O7和分子量882.02。它有以下结构式:

Elbasvir实际上不溶于水(低于0.1 mg每mL)和非常微溶于乙醇(0.2 mg每mL)，但是非常溶在乙酸乙酯和丙酮。
Grazoprevir:
对grazoprevir的IUPAC命名是(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonamido)carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-
methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide.
它有分子式C38H50N6O9S和分子量766.90。它有以下结构式:

Grazoprevir是实际上不溶于水(低于0.1 mg每mL)但自由地溶于乙醇和有些有机溶剂(如，丙酮，四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺)。
作用机制
ZEPATIER是一种elbasvir和grazoprevir的固定剂量组合它们是对丙肝病毒直接作用抗病毒药[见微生物学]。
适应证和用途
ZEPATIER是一个固定剂量组合产品含elbasvir，一个丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，和grazoprevir，一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，和适用为有或无利巴韦林[ribavirin]在成年中 对慢性HCV基因型1或4感染治疗。
剂量和给药方法
⑴ 开始前测试:
⑵ 基因型1a：建议测试对病毒有NS5A耐药-关联多态性的存在。
⑶ 得到肝实验室测试。
⑷ 推荐剂量：有或无食物口服一片每天1次。

⑸ HCV/HIV-1 共感染：遵循在上表中剂量推荐。
⑹ 肾受损，包括血液透析：建议无ZEPATIER剂量调整。对利巴韦林给药和剂量调整参考利巴韦林处方资料。
剂型和规格
片：50mg elbasvir和100mg grazoprevir
禁忌证
⑴ 有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者。
⑵ OATP1B1/3抑制剂，强CYP3A诱导剂，和依法韦仑。
⑶ 如ZEPATIER与利巴韦林给予，也应用对利巴韦林。
警告和注意事项
⑴ ALT升高：治疗前，在治疗周8，和当临床上指示时进行肝实验室测试。对接受16周治疗患者，在治疗周12时进行另外肝实验室测试。对用ZEPATIER ALT升高，遵循在完整处方资料中建议。
⑵ 伴随利巴韦林联合治疗风险：如ZEPATIER与利巴韦林给药，也应用对利巴韦林警告和注意事项。
不良反应
在接受ZEPATIER共12周受试者中，最常报道不良反应 of 所有强度(大于或等于安慰剂-对照试验5%)是疲乏，头痛，和恶心。在接受ZEPATIER与利巴韦林共16周受试者中，最常报道中度或严重强度(大于或等于5%)不良反应是贫血和头痛。
药物相互作用
⑴ 建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂的共同给药因为它们可能ZEPATIER减低的血浆浓度。
⑵ 建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药因为它们可能增加ZEPATIER的血浆浓度。
⑶ 治疗前和期间对潜在药物相互作用咨询完整处方资料。
临床研究数据
在横跨多个临床研究中，Zepatier在基因型1丙肝（GT-1 HCV）群体中的治愈率（SVR12）高达94%-97%，在基因型4丙肝（GT-4 HCV）群体中的治愈率（SVR12）高达97%-100%。SVR12（完成治疗后12周的持续病毒学应答）定义为停止治疗12周后HCV RNA水平低于定量下限，表明患者的丙肝感染已经治愈，即功能性治愈。
Zepatier的临床项目包括6个研究，涉及1373例基因型1和基因型4丙肝患者。数据显示，在广泛的丙肝亚群中，Zepatier均取得了很高的治愈率（SVR12），包括伴有肝硬化、伴有严重肾功能损害、伴有任何程度的HIV/HCV共感染的丙肝群体。
完整治疗资料附件：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=164dc02a-9180-426a-b8b5-04ab39d2bbd4
Zepatier (elbasvir and grazoprevir)
Information about ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir)
ZEPATIER is not for use in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child Pugh B or C). ZEPATIER is also not for use with organic anion transporting polypeptides 1B1/3 (OATP1B1/3) inhibitors (e.g., atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cyclosporine), strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s Wort), and efavirenz. If ZEPATIER is administered with RBV, healthcare professionals should refer to the prescribing information for RBV as the contraindications, warnings and precautions, adverse reactions and dosing for RBV also apply to this combination regimen.
Elevations of alanine transaminase (ALT) to greater than 5 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 1% of subjects, generally at or after treatment week 8. These late ALT elevations were typically asymptomatic and most resolved with ongoing or completion of therapy. Healthcare professionals should perform hepatic lab testing on patients prior to therapy, at treatment week 8, and as clinically indicated. For patients receiving 16 weeks of therapy, additional hepatic lab testing should be performed at treatment week 12.
Patients should be instructed to consult their healthcare professional without delay if they have onset of fatigue, weakness, lack of appetite, nausea and vomiting, jaundice or discolored feces. Healthcare providers should consider discontinuing ZEPATIER if ALT levels remain persistently greater than 10 times ULN. ZEPATIER should be discontinued if ALT elevation is accompanied by signs or symptoms of liver inflammation or increasing conjugated bilirubin, alkaline phosphatase, or international normalized ratio.
The concomitant use of ZEPATIER with certain drugs may lead to possible clinically significant adverse reactions from greater exposure to ZEPATIER or concomitant drugs. Coadministration of ZEPATIER is not recommended with certain strong CYP3A inhibitors (e.g., ketoconazole or the cobicistat-containing regimens of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir [disoproxil fumarate or alafenamide]). Healthcare professionals should not exceed atorvastatin 20mg/daily or rosuvastatin 10mg/daily when given with ZEPATIER. If ZEPATIER is given with fluvastatin, lovastatin or simvastatin, healthcare professionals should give the lowest statin dose necessary and closely monitor for statin-associated adverse events. If ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir) and tacrolimus are coadministered, frequent monitoring of tacrolimus whole blood concentrations, changes in renal function and tacrolimus-associated adverse events is recommended.
The concomitant use of ZEPATIER and certain drugs may cause significant decrease of elbasvir and grazoprevir plasma concentrations, which may lead to reduced therapeutic effect of ZEPATIER and possible development of resistance. Coadministration of ZEPATIER is not recommended with moderate CYP3A inducers (e.g., nafcillin, bosentan, etravirine, modafinil).
In subjects receiving ZEPATIER for 12 weeks, the most commonly reported adverse reactions of all intensity (greater than or equal to 5% in placebo-controlled trials) were fatigue, headache and nausea. In subjects receiving ZEPATIER with RBV for 16 weeks, the most commonly reported adverse reactions of moderate or severe intensity (greater than or equal to 5%) were anemia and headache.
About ZEPATIER™ (elbasvir and grazoprevir) 50mg/100mg Tablets
ZEPATIER is a fixed-dose combination product containing elbasvir, a hepatitis C virus (HCV) NS5A inhibitor, and grazoprevir, an HCV NS3/4A protease inhibitor, and is indicated with or without ribavirin (RBV) for treatment of chronic HCV genotype (GT) 1 or GT4 infection in adults. The dosing regimens and durations for treatment with once-daily ZEPATIER for chronic HCV GT1 or GT4 infection in patients with or without cirrhosis, HIV-1 co-infection or renal impairment are as follows:
•Twelve weeks of treatment with ZEPATIER is recommended for: GT1a-infected patients who are treatment-naïve or who failed prior treatment with peginterferon alfa plus RBV (PegIFN/RBV-experienced) without baseline NS5A resistance-associated polymorphisms (amino acid positions 28, 30, 31 or 93); GT1b-infected patients who are treatment-naïve or PegIFN/RBV-experienced; and GT4-infected patients who are treatment-naïve.
•Twelve weeks of treatment with ZEPATIER in combination with RBV is recommended for GT1a- or GT1b-infected patients who failed prior treatment with PegIFN/RBV + a HCV NS3/4A protease inhibitor (PI) (boceprevir, simeprevir or telaprevir). For GT1a-infected PegIFN/RBV/PI-experienced patients with one or more baseline NS5A resistance-associated polymorphisms, the optimal ZEPATIER-based treatment regimen and duration of therapy has not been established.
•Sixteen weeks of treatment with ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir) in combination with RBV is recommended for: GT1a-infected patients who are treatment-naïve or PegIFN/RBV-experienced with baseline NS5A resistance-associated polymorphisms; and GT4-infected patients who are PegIFN/RBV-experienced.
For patients with chronic HCV GT1a infection, testing for the presence of NS5A resistance-associated polymorphisms is recommended prior to starting treatment with ZEPATIER to determine the optimal dosage regimen and duration.

EMA批准Epclusa用于治疗全基因型丙肝、 Zepatier用于基因型1/4丙肝
欧洲药品管理局 (EMA) 支持批准两个新组合药物用于慢性丙型肝炎病毒感染：Epclusa (sofosbuvir/velpatasvir) 用于全部6种基因型丙肝患者和 Zepatier (grazoprevir/elbasvir)用于基因型1/4丙肝患者。
欧洲药品管理局 (EMA) 新闻发布会上指出，Sofosbuvir/velpatasvir 和 elbasvir/grazoprevir 通过阻断病毒复制所需的蛋白来治疗丙肝。Zepatier (grazoprevir/elbasvir)靶向 NS3/4A 和 NS5A 蛋白，而 Epclusa(sofosbuvir/velpatasvir)靶向NS5A 和 NS5B蛋白。
Epclusa（sof/vel，400mg/100mg）是一种日服一次的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，用于全部6种基因型丙肝患者的治疗。该鸡尾酒由Sovaldi（sofosbuvir）和另一种抗病毒药物velpatasvir组成。其中，sofosbuvir是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，velpatasvir则是一种泛基因型NS5A抑制剂。
Epclusa（sof/vel）的有效性和安全性监管文件的提交基于纳入了2,000例患者的临床研究，这些研究评估了SOF/VEL联合或不联合利巴韦林治疗丙肝患者的疗效和安全性。数据显示，治疗12周后，患者血液中检测不到病毒，提示该药物针对所有6种基因型丙肝全部有效，包括伴有代偿性和失代偿性肝硬化患者群体。研究中，1035例泛基因型丙肝患者用药12周后，治愈率达到了98%。然而，基因型3丙肝患者的SVR率仍较低，在90%左右。药物安全性相对良好，与SOF相似；临床试验中报告的最常见不良事件为头痛、疲劳和恶心。
Zepatier是一种每日口服一次的固定剂量组合片剂，由两种新型HCV蛋白抑制剂组成：一种HCV NS5A抑制剂elbasvir（50mg）和一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir（100mg）。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）支持批准Zepatier，联用或不联用利巴韦林（RBV）用于基因型1和4慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人感染者的治疗。
Zepatier(elbasvir/grazoprevir)的安全性和有效性监管文件的提交基于纳入了大约2000例患者的临床试验。研究显示，Zepatier 治疗结束后12周，患者血液内未检测到病毒，90%以上的患者获得SVR，甚至针对预后不良的慢性肾脏病患者亦有效。药物安全性相对良好；临床试验中报告的最常见不良事件为疲劳、头痛和恶心。在美国，Zepatier于今年1月底获FDA批准用于基因型1/4HCV感染患者的治疗。