系统性红斑狼疮(SLE)为病因不明的慢性炎症性结缔组织疾病,可以累及关节,肾脏,浆膜表面和血管壁.主要发生于青年女性,但也可以累及儿童.
SLE患者中90%为女性.由于对轻型SLE认识水平的提高,导致了世界范围内报告的病例数增加.在某些国家,SLE患病率与类风湿关节炎相近.大多数病例血清含有抗核抗体(ANA),包括抗DNA抗体.自身免疫反应的发病机制在第148节已经详述.
病理学,症状和体征
临床表现因病变程度和分布而不同.SLE可以突然发病,类似急性感染；或者偶有发热和不适,隐匿发展数月乃至数年.血管性头痛,癫痫或精神病也可以是首发症状.任一器官系统均可累及.大约90%病人主诉有从间歇性关节痛到多关节炎等不同程度的关节症状；有的病人甚至在其他症状出现之前数年即有这种主诉.久病者可出现掌指关节滑囊附着性侵蚀和继发性关节畸形,但X线检查无侵蚀性改变(Jaccoud关节炎).然而,多数狼疮引起的关节炎无破坏性,致畸性.
特征性的颊部蝶形红斑是可能发生的多种皮肤损害之一；其他皮疹包括上述DLE那样的盘状损害(见下文盘状红斑狼疮),面部,颈部暴露区域,上胸部和肘部等处有坚硬的红斑样或斑丘疹样损害.尽管粘膜经常出现溃疡,(特别是硬腭软腭交界附近的硬腭中央部位,颊,龈粘膜及鼻中隔前部)但皮肤却很少起疱和发生溃疡.活动期SLE常常发生广泛脱发.有时手掌侧方出现斑纹状红斑一直延伸到手指,甲周红斑水肿及手指掌侧面红紫色斑状皮损.紫瘢可继发于血小板减少或坏死性血管炎.40%病人有光敏.
渗出性或非渗出性复发性胸膜炎常见.虽然常常可以发生轻度肺功能异常,但狼疮性肺炎少见.致命的肺出血很少发生.心包炎经常出现.其他见于少数病人的更为危险的并发症,包括冠状动脉血管炎,纤维性心肌炎和Libman-Sacks病变(参见第208节).
常有全身淋巴结肿大,尤其是儿童,青年和黑人.10%病人脾肿大.组织学上表现为脾动脉周围纤维化("洋葱皮样"损害).
中枢神经系统受累时可引起头痛,性格改变,脑卒中,癫痫,精神病以及器质性脑综合征.脑或肺动脉血栓形成或栓塞虽然少见,但目前已知其发生与抗心磷脂抗体有关.
肾脏损害可以是良性的和无症状的,或为进展性和致命性的.最常见的表现为蛋白尿.肾损害的病理组织学检查可见多种类型,从通常为良性的局灶性肾小球炎到弥漫性膜增殖性肾小球炎均可见到.由于已能越来越多地发现轻微病人,临床上严重肾病的发生率已经下降.
急性狼疮白细胞吞噬综合征是一种少见的SLE类型,病人表现为发热,恶性全血细胞减少,这一类型在SLE发病率较高的亚洲人群尤其是中国人中已有报道.骨髓检查示反应性组织细胞增生,组织细胞吞噬造血细胞(反应性造血细胞吞噬综合征).无感染的证据存在.病人对皮质激素反应好且快.
实验室检查
SLE筛选性试验为抗核抗体(ANA)荧光试验,98%以上SLE病人ANA试验阳性(效价升高).ANA试验阳性应进一步检查更加特异性的抗DNA抗体(酶联免疫吸附法或敏感性稍低的短膜虫属玻片法).高滴度抗DNA抗体对SLE有高度特异性.
其他多种抗核抗体和抗细胞浆抗体［如Ro(SSA),La(SSB),Sm,RNP,Jo-1等］,对SLE或其他结缔组织疾病也有诊断价值.由于Ro主要存在于细胞浆内,所以在个别ANA阴性SLE病人体内可发现抗Ro 抗体.该抗体是新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞的主要抗体.而抗-Sm则对SLE有高度特异性,但与抗ds-DNA一样,敏感性较低.
5%~10%SLE病人梅毒血清试验呈假阳性,可能与狼疮抗凝物质有关.后者表现为部分促凝血酶原激酶时间延长.这两种检查用于测定抗磷脂抗体,如抗心磷脂抗体.这些抗体使病人容易发生血栓形成,流产和血小板减少.它可用酶联免疫吸附试验(ELISA)直接测定.
活动期病人血清补体含量常降低,合并活动期肾炎的病人血清补体含量(不是必然)最低.虽然血沉变快甚至＞100mm/h,但C反应蛋白含量显著降低.病情活动期间,血沉几乎无例外地都要变快.血细胞减少是活动期SLE的规律性改变,尤其是淋巴细胞减少.也可发生溶血性贫血.自身免疫性血小板减少可能是严重和致命的.SLE的此类表现常与特发性血小板减少难以鉴别.
肾脏病变可随时发生,即使没有SLE的其他表现.高滴度或不断升高的抗DNA抗体水平可能预示狼疮性肾炎正日趋严重.肾组织活检在诊断中一般并非必要,但有助于评估肾脏疾病的发展,预后和指导治疗(如,急性炎症反应或炎症后疤痕形成).尿液分析可多次正常,即使是活检证实有早期肾损害也是如此；因此在监护病情已显著减轻的患者时,仍应该定期重复检查尿液.尿内红细胞及颗粒管型表明肾炎正处于活动期.
诊断
当病人(特别是青年女性)出现发热性疾病,并伴有皮肤红斑,多关节炎,肾脏疾病的症状,间歇性胸膜炎性疼痛,白细胞减少,高球蛋白血症并有抗DNA抗体等,SLE容易诊断.SLE在早期很难同其他结缔组织疾病区别,例如若以关节症状为主要表现,则容易与类风湿性关节炎混淆.混合结缔组织病为有SLE临床特征并与进行性系统性硬化症和多肌炎/皮肌炎等互相重叠的综合征.
在诊断之前需要进行仔细评估和长期观察.对有盘状皮损病人必须区别DLE和SLE.某些药物如肼苯哒嗪,普鲁卡因酰胺和β阻断剂等,能造成ANA试验阳性,偶尔还能引起与抗组蛋白抗体相关的狼疮综合征.如果立即停药,上述现象可很快消退.美国风湿病学院提出了SLE的分类(非诊断)标准(见表50-3).
预后
疾病越重,药物诱发并发症导致的医源性疾病发生的危险性越大,后者增加病人的痛苦及死亡率.如免疫抑制剂引起的感染和慢性皮质激素引起的冠状动脉疾病.SLE多数发病缓慢并反复发作,常常有很长时间(数年)的缓解期.近20年来,本病预后已有明显改善.只要控制了初发急性期,远期预后较好.绝经期以后复发少见.虽然晚期复发较难诊断,在多数发达国家的10年存活率已达95%.预后明显改善这一事实表明,早期诊断SLE是极为重要的.然而有时其表现可以是急性和灾难性的(如脑血栓形成或晚期流产).
治疗
特发性SLE的处理取决于受累部位和病情严重程度.为了简化治疗必须将SLE分成轻型(发热,关节炎,胸膜炎,心包炎,头痛,皮疹)和重型(危急生命者,如溶血性贫血,血小板减少性紫癜,胸膜和心包严重受累,明显的肾脏损伤,肢端或胃肠道急性血管炎或各种各样的中枢神经受累).病程的发展很难预料.
轻型或缓解期患者几乎不需要治疗.关节疼痛一般可用非类固醇抗炎药加以控制.阿司匹林有效,特别是对抗磷脂抗体伴血栓形成倾向者,但大剂量对SLE病人肝脏有毒性作用.抗疟药也有效,特别是对关节与皮肤症状明显的患者用药方法各异,建议每日给予羟基氯喹200mg,每日1次或2次.其他适用药物有氯喹250mg/d或阿的平50~100mg/d.上述药物有时可联合使用.尽管药物剂量不大,还应建议病人每隔6个月作一次眼科检查,要特别注意这一点.最近资料表明,羟基氯喹视网膜毒性较小.脱氢表雄酮(DHEA)50~200mg/d可减少其他药物的使用量,尤其是皮质类固醇.大剂量DHEA较难耐受其雄性激素作用,且作用不比小剂量强.
严重病例需立即应用肾上腺皮质激素治疗.现在提倡联合应用强的松和免疫抑制剂治疗活动性,严重中枢狼疮或活动性可逆性狼疮肾炎.强的松治疗各种特殊表现的始用剂量如下：溶血性贫血,60mg/d；血小板减少性紫癜,40~60mg/d(用药4~6周血小板可能尚未升高)；严重的多浆膜炎,20~60mg/d,数日内开始见效；肾损伤,40~60mg/d,与免疫抑制剂合用,用药4~12周病情一般不会改善,可能直到开始减少激素用量后才明显改善.最常用硫唑嘌呤每日2.5mg/kg或环磷酰胺每日2.5mg/kg,是治疗狼疮性肾炎常用的免疫抑制剂.但目前倾向于间歇性应用免疫抑制剂,如环磷酰胺500mg静脉注射,与美司那(mesna)合用以保护膀胱.只要血球计数结果没有停药的指征即可重复使用(表50-4),疗程6~12个月.
急性血管炎和严重的中枢神经系统狼疮的治疗方法,与上述治疗肾损伤的方法相同.脑,肺或胎盘血管的血栓或栓塞需要短期肝素治疗和长期的华法林治疗.治疗中枢神经系统狼疮,开始可缓慢(1小时)静脉滴注甲基强的松龙1000mg,连续滴注3天,同时静脉注射环磷酰胺(同上述).
免疫抑制治疗 对轻型或重型慢性疾病应用最小剂量的肾上腺皮质激素或其他药物(如抗疟药,小剂量免疫抑制剂),以控制组织炎症.激素剂量的确定方法通常是每隔一定时间减少10%剂量(根据临床改善的快慢),即可找到一个最小需要量.例如,若发热和关节炎为初期活动性表现,可每周减少一次剂量；如果有血小板减少或肾脏疾病(治疗初期改善较慢),则每2~4周减一次剂量.反跳和复发易于发生在最近有恶化的系统.根据症状,体征减轻和实验室检查结果改善的情况确定治疗效果.经过治疗后,下降的血清补体可以恢复到正常,抗DNA抗体滴度也可恢复到正常.在决定治疗时,临床表现比血清学表现更为重要.强的松用量小于每日15mg时,可改为隔日一次逐渐减量.大多数SLE病人最终能完全停用强的松.长期需大剂量皮质类固醇的治疗常常会让人们考虑是否能用口服免疫抑制剂来代替它们发挥作用.
普通内科处理措施 并发感染往往会使病情复杂化,并且容易被误认为是SLE本身的表现,所以必须彻底进行治疗.除给予免疫抑制药物外,还必须应用治疗心力衰竭和肾功能不全的常用措施.ACE抑制剂对治疗充血性心力衰竭和蛋白尿同时有效.在接受外科处理和妊娠时,严密的临床监护十分必要,如果心,肾功能能够耐受,SLE病人妊娠并非禁忌.然而,常会发生自然流产和产后病情突然加剧.如果产褥期提高警惕,后者通常容易得到控制.用磺胺,复方新诺明及青霉素治疗后,出现过敏性皮疹比较常见.口服避孕药偶能致病情复发和血栓形成,但很少见.长期抗凝治疗对抗磷脂抗体伴反复血栓形成者非常重要(参见第131节).抗磷脂抗体阳性者可引起早期或晚期流产(因胎盘血栓形成和缺血),采用激素(强的松≤30mg/d)或用小剂量阿司匹林或肝素抗凝治疗可获得成功.目前资料证明在3~6个月和6~9个月里每日皮下注射肝素伴或不伴小分子阿司匹林是很成功的预防措施.认识到妊娠的高风险,故而围产期须格外注意,必要时可选择性行剖腹产术.
近20年来,在SLE治疗上最大的变化,是真正认识到了就大多数病人而言,不依靠大剂量肾上腺皮质激素,SLE也是可以控制的.