本节讨论重要的全身性真菌病.皮肤癣病和其他皮肤感染；真菌过敏引起的肺部疾患,累及胸膜的真菌病；泌尿生殖系统真菌病.
一般诊断原则
许多真菌为机会致病菌,通常不致病,只有在宿主免疫力低下时才致病.接受类固醇,免疫抑制剂和抗代谢药治疗的病人特别容易发生机会性真菌感染；另外,艾滋病,氮血症,糖尿病,支气管扩张,肺气肿,结核,淋巴瘤,白血病或烧伤病人也易发生这种感染.念珠菌病,曲菌病,藻菌病,诺卡菌病及隐球菌病均是典型的机会致病真菌感染(诺卡菌病在第175节讨论).在具有免疫能力的病人中,伴有肺炎和败血症的弥散性真菌病少见,而且肺部病变发展缓慢.全身性真菌感染免疫力严重低下病人时,通常表现为急性和亚急性的表现,伴快速发展的进行性肺炎,真菌血症或肺外弥散性症状.
原发性真菌病具有典型的地理分布特征.例如在美国,球孢子菌病实际上限于西南部；组织胞浆菌病主要见于东部和中西部；芽生菌病仅见于北美洲和非洲；副球孢子菌病,有时称为南美芽生霉菌病,仅见于南美大陆.但是,受感染的旅游者可在离开这些地方性流行区后一段时间才发病.
具有免疫力的病人的全身性真菌病表现为典型的慢性过程,要经数月甚至数年后在就医时才被发现或诊断.症状都比较轻,但可发生发热,寒战,夜汗,厌食,体重减轻,全身不适以及抑郁等.
真菌从肺部的原发病灶播散时,可引起具有特征性的临床表现.例如,隐球菌病常表现为慢性脑膜炎,进行性弥散性组织胞浆菌病广泛累及网状内皮系统(肝,脾,骨髓),芽生菌病表现为单一或多处皮肤病变.
免疫血清学试验可用于许多全身性真菌病,但仅少数可作为确诊的依据.其中能检测真菌,特别是新生隐球菌和最近进行的组织胞浆菌特异性抗原产物的试验是最有用的检测方法.有些试验,如检测抗球孢子菌抗体的补体结合试验,具有特异性,不需要获得滴度增高的证据便可提供非常有价值的确诊依据,同时还可提示肺外播散的相对危险性.慢性脑膜炎时,脑脊液抗球孢子菌抗体补体结合试验阳性,常可作为需要进行积极的抗真菌治疗的唯一确诊指征.但是,多数抗真菌抗体试验的使用受到限止.因为,许多试验的敏感性低和/或特异性差,并且,需要长时间才能测到高的或上升的抗体滴度,对指导初期的治疗无帮助.
确诊通常以从痰,尿,血,骨髓或感染组织标本中检出病原真菌为依据.但痰培养阳性对白念珠菌等共生菌或曲霉菌等环境中常见的真菌则难以确定其临床意义.所以,只有通过证实组织已受侵害,才能确定其致病作用.
与病毒和细菌性疾病相反,真菌感染常以入侵真菌具有鉴别价值的形态学特征依据的高度可靠性作组织病理学诊断,而并不依靠特异性的抗体检测.但是,难以最终鉴定,特别是当只能找到少量真菌时尤为困难.所以,只要有可能,组织病理学诊断应经培养来证实.感染的活动性判断应根据多个不同部位取材的培养,发热,白细胞计数,与特殊受累器官相关的临床和实验室指标(如肝功能试验)以及某些真菌病的免疫血清学试验.
一般治疗原则
全身性抗真菌治疗的药物包括：两性霉素B,各种唑类衍生物以及氟胞嘧啶.除抗真菌化疗和一般内科处理外,还可能需要外科手术清除某些局灶性感染.选择用于治疗系统性真菌感染的特异性药物.
两性霉素B 尽管两性霉素B具有高的毒性,但仍是目前用于治疗多数致命性全身真菌病的标准疗法.治疗慢性真菌病,常以≥0.3mg静脉注射开始,以后每日逐渐增加0.1mg/kg直至达到期望高峰剂量(常为单剂0.4~1.0mg/kg,但一般不能超过50mg/d).如病人能耐受更高浓度静脉滴注所致的急性毒性作用,每日静脉注射剂量可逐渐变为更方便的应用2倍高峰日剂量的隔日治疗方案.延长疗程也可调整为次数更少更方便的剂量方案(如每周3次).对急性致命性真菌病,如果病人能耐受,两性霉素B可用期望高峰剂量(0.6~1.0mg/(kg.d))开始治疗.对某些快速进展的机会性真菌病(如侵袭性曲菌病),有时可用高达1.5mg/(kg.d)的高峰剂量,通常分2次或3次静脉滴注.
作为标准制剂的脱氧胆酸胶质体两性霉素B,常须置于5%葡萄糖水中给药,因为盐(包括生理盐水和KCl)可使药物沉淀.尽管多数病人在20~60分钟内快速静脉滴注是安全的,但通常给药时间应维持2~3小时.副反应常轻微,但有些病人可有寒战,发热,恶心,呕吐,厌食,头疼以及偶尔可有低血压.用药前常给对乙酰氨基酚(扑热息痛)或阿司匹林.静脉一次注射25~50mg氢化可的松,可使少数出现严重发热,恶心,呕吐或低血压症状的病人获得缓解.然后加到静脉滴注液中滴入,以预防或减小副反应.多数病例,在以后的延长疗程中,氢化可的松的用量可逐渐降低直至停用.盐酸哌啶50~75mg静脉注射能缓解或预防畏寒和寒战.可能会发生化学性血栓静脉炎.
两性霉素B鞘内注射给药有时可用于治疗慢性脑膜炎.经常是通过直接脑池内注射或用连接室内导管的皮下奥马耶贮器注射.可能会发生头疼,恶心,呕吐,但每次鞘内注射时加地塞米松可减轻症状.腰椎鞘内注射很少使用,因为药物可误入到累及的大脑区域,并有可能发生引起粘连性蛛网膜炎的严重局部炎症反应.在注射给药时,应用针筒将10ml或更多的脑脊液抽到含有用5%葡萄糖水稀释为0.2mg/ml的两性霉素B的针筒内,然后在2分钟或更长时间缓慢注入0.05~0.5mg.如能耐受,常逐渐增加剂量,直至每周3次0.5mg的高峰剂量.
两性霉素B治疗的主要毒性危险是肾功能损害.应在治疗前和治疗期间定期测定血清肌酐及尿素氮(BUN)水平.在具有肾毒性的抗菌药中,两性霉素B是唯一不是主要经肾脏排泄的药物.所以,当肾脏衰竭加重时,不会增加药物的累积量.因此,中度肾功能异常时,不必降低剂量.然而,如果治疗开始时病人肾功能正常,当血清肌酐升至＞3.0~3.5mg/dl(265~309μmol/L)或尿素氮超过50mg/dl(18mmol/L)时,应降低两性霉素B的剂量.静脉滴注两性霉素B前,先用生理盐水静脉补液,可减轻药物的急性肾脏毒性.由两性霉素B引起的轻度至中度肾功能异常,一般在疗程结束后可逐渐消退.永久性肾损害主要发生在接受长疗程的病人(例如,接受两性霉素B治疗总量超过4g的病人,有75%发生永久性肾功能缺陷).在使用两性霉素B前或使用中有严重肾功能受损的病人,在最终决定静脉注射的剂量时,必须权衡全身性真菌病的严重性和其他替代性抗真菌药的疗效与肾功能损伤风险之间的利弊.除肾毒性外,两性霉素B常引起以贫血为主要表现的骨髓功能抑制.肝毒性及其他严重的副作用不常见.
近来,为了降低两性霉素B毒性而维持其疗效,对几种脂质载体进行了评价.尽管这些制剂的组成,急性毒性作用及血清清除率不同,但均能使两性霉素B在肝,脾及肺浓缩沉积,肾脏毒性低于标准的脱氧胆酸盐两性霉素B.其次,能安全地使用更高剂量的脂质体制剂.欧洲已有3种制剂用于临床,但美国只有1种获准使用.在美国使用的两性霉素脂质体复合物,仅限用于对胶质体两性霉素B不敏感的侵袭性曲菌病,或因肾功能异常而不能足量使用标准制剂治疗的病人.目前,正在患各种真菌病的病人中正进行试验,以确定这种脂质体复合制剂,两性霉素B胶溶液,微脂粒两性霉素B制剂和微脂粒包被制菌霉素(另一种与两性霉素B相关的双链抗真菌药)的相对安全性和药效.有学者曾将两性霉素B与内脂合用,但这似乎无用,制剂未标准化,因此变化不一,也未见肾毒性明显的或持久的降低.
唑类抗真菌药 这类药没有肾脏毒性,可口服.已方便地用于慢性真菌病的门诊治疗.酮康唑是最先使用的该类口服药,但现已大部分被更新,更有效的低毒三唑衍生物如氟康唑和伊曲康唑取代.
氟康唑是水溶性的,口服后几乎可完全吸收,大部分以原药随尿液排出,半衰期＞24小时,可1日单剂使用.血脑屏障通透率高(可达血清水平的70%以上).特别适用于隐球菌病和球孢子菌脑膜炎.它也是一种可替代两性霉素B治疗非中性细胞减少症病人的念珠菌血症有效,低毒的药物.虽然批准最初用于治疗全身性真菌病的剂量是200~400mg/d,但对一些严重真菌病人,用量可高达800mg/d,在有限的试验中,日给药量甚至≥1000mg也未出现过度毒性.
克氏念珠菌(candidacruzii)是典型的抗氟康唑真菌,平滑念珠菌的敏感性一般较白念珠菌低.由于广泛重复地用于念珠菌病和其他真菌病的治疗和预防,其他抗氟康唑的念珠菌种在不断增加.至今,除少数外,多数抗性念珠菌株对伊曲康唑敏感.应特别注意的是,从未接受过唑类药物治疗的非艾滋病念珠菌感染者,也有出现有氟康唑抗性株的报道.当其他疗法可有效治疗皮肤粘膜念珠菌病时,应严格限止不加选择地使用氟康唑.
消化道不适和皮疹是最常见的副作用,较严重的毒性作用少见,但是,曾发生过用氟康唑所致肝坏死,Stevens-Johnson综合征,过敏,秃发和在妊娠3个月后使用出现胎儿先天性畸形.氟康唑与其他药物的相互作用少于酮康唑和伊曲康唑.然而,氟康唑有时引起环孢菌素,利福布丁,双苯内酯脲,华法林抗凝剂,黄酰脲类药物如甲苯黄酊脲,或叠氮胸苷等药的血浓度增高.利福平能降低氟康唑的血浓度.
伊曲康唑已成为用于治疗皮下淋巴孢子丝菌病和轻中度组织胞浆菌病,芽生菌病或副球孢子菌病的标准治疗.对轻度侵袭性曲菌病,某些球孢子菌病及某种类型的着色霉菌病也有效.由于该药具高脂溶性和能与蛋白质结合,其血浓度偏低,而组织浓度一般偏高,在尿或脑脊髓液中的药物浓度则微不可测.尽管有用该药治疗某些类型真菌性脑膜炎成功的报道,但仍不是首选药物.
伊曲康唑与酮康唑一样,在酸性条件下易于吸收,所以口服后血浓度可发生变化.酸性饮料(如可乐,酸果汁)或食物均可促进吸收.但如果与那些降低胃酸的处方或非处方药物合用,可降低对该药的吸收.能降低伊曲康唑血清浓度的药物包括利福平,利福布丁,双去氧肌苷,苯妥英和卡马西林.伊曲康唑也可抑制其他药物在体内的代谢降解,而致使血浓度上升引起严重的后果.如果与西沙必利和某些抗组胺药如特非那定,阿司咪唑或者氯雷他定合用,会发生严重的甚至致命性的心律失常.伴随伊曲康唑引起的环孢菌素和降胆固醇药如洛伐他酊,西伐他酊的血浓度上升时,曾出现横纹肌溶解.当地高辛,他克罗姆,口服抗凝血药或口服降血糖药与伊曲康唑合用时,血浓度也会上升.
剂量达到400mg/d时,主要出现消化系统的副作用,但曾报道有少数男性病人出现阳痿,更高剂量则可引起低血钾,高血压及水肿.其他已报道的副作用包括过敏性皮疹,肝炎和幻觉.
氟胞嘧啶 该药为核苷酸类似物,溶于水,口服易吸收.由于对本药已存在抗性或正在出现抗性很普遍,所以几乎一直是与其他抗真菌药合用的,常与两性霉素B合用.最初氟胞嘧啶与两性霉素联合用于治疗隐球菌病,但已证明可用于治疗某些弥散性念珠菌病,其他酵母菌感染和严重的侵袭性曲霉菌病.氟胞嘧啶单独使用,偶尔可使某些着色霉菌病得到改善(但不能治愈).目前,将氟胞嘧啶与唑类药联合试用于治疗隐球菌病和其他一些真菌病,虽然已取得期望的初步结果,但仍处于试验阶段.
氟胞嘧啶的常规用量(每日150mg/kg,分4次口服)即可在血清,尿及脑脊液中达到高的药物水平.由于氟胞嘧啶主要由肾脏排除,当与两性霉素B合用时,特别是当后者的用量达到＞0.4mg/(kg.d)时,血浓度很易升高至产生肾脏毒性范围.可发生可逆性肝功能异常.应当控制氟胞嘧啶的血清浓度,调节用药剂量,将血清浓度保持在40~60μg/ml的范围,以降低出现血小板减少和血细胞减少的危险.在两性霉素B肾脏毒性出现早期,氟胞嘧啶的浓度常增高,此时,肌酐有效清除明显增加,而血清肌酐值没有较大的增加.所以,特别是如果没有及时取得血浓度资料时,应慎重地从较低剂量开始(每日100mg/kg),然后,根据肾功能进一步降低的程度,参照所附剂量图表,相应下调药物剂量.