庆大霉素 奈替米星
卡那霉素* 链霉素
妥布霉素
* 仅用于表皮或口服.
氨基糖苷类为有杀菌作用的抗生素,与30S核糖体结合,起到抑制细菌的蛋白合成作用.它们仅对需氧革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌有效.对链球菌和厌氧菌的作用弱.氨基糖苷类可以和一种青霉素联合应用治疗葡萄球菌,链球菌,尤其是肠球菌性心内膜炎.新霉素和卡那霉素的抗菌谱窄,毒性也大于其他氨基糖苷类.这二种药物必须仅用于皮肤表面或口服应用.
药理学
所有氨基糖苷类的药代动力学特性相似,均有毒性；口服吸收差,对全身性感染应作胃肠外用药.这些药物也不可注入腹腔,胸腔和关节腔,以免造成大量吸收.这些药物可经皮肤破损处吸收(如灼伤伤口).
氨基糖苷类注射后主要分布于细胞外液,与蛋白结合率低.即使有炎症存在,各组织和分泌液中的浓度仍大大低于血浆中的浓度.主要的例外为尿液,耳外淋巴液和肾皮质,因这些部位与氨基糖苷类有选择性结合作用,故其药物浓度高于血浆水平.当有感染存在时,滑膜腔,胸腔,心包膜腔和腹腔内液中的药物浓度可达到血浆药浓度的50%以上.胆汁中的浓度相当于血浆内浓度的25%~75%,如有胆汁梗阻,则胆汁中的浓度大大降低.甚至在有炎症时,氨基糖苷类也很少穿透进入眼球,脑脊液和呼吸道分泌物中.当氨基糖苷类用于治疗脑膜炎时,除静脉给药外,必须作鞘内注射,使脑脊液中的浓度达到有效水平.
氨基糖苷类以原型经肾小球滤过排于尿中.这类药物的血浆半衰期相同,为2~3小时；肾功能不全或老年患者中,半衰期会显著延长.为避免血内浓度过高所导致的毒性作用,应减少用药剂量或/及延长用药间歇来调节肾功能不全患者的药物维持量.
因氨基糖苷类有其分布特性,对于肥胖患者,应按标准体重加上其50%的超标部分体重作为其计算药物剂量的依据.对细胞外液过多的病人,如水肿,其用药剂量应按总体重计算.有灼伤或囊性纤维变的患者的血浆药浓度降低,故可能需要较高的剂量.贫血则有可能升高血浆药浓度.
体外试验发现抗绿脓杆菌青霉素(如替卡西林)可使氨基糖苷类失去活性.临床上肾功能衰竭患者同时应用青霉素和氨基糖苷类时,如氨基糖苷类用药间隔时间长,可出现氨基糖苷失活现象.
适应证
除链霉素抗菌谱较窄外,所有氨基糖苷类都对革兰氏阴性需氧杆菌有较好活性,但对厌氧菌无效.链霉素,新霉素和卡那霉素对绿脓杆菌无效,而庆大霉素,妥布霉素,丁胺卡那和萘替米星则有良效.氨基糖苷类对葡萄球菌有效,而对链球菌和肺炎球菌无效.
链霉素因其耐药性而用途有限.它可用于布氏菌病,兔热病和鼠疫.也常与异烟肼和利福平合用治疗结核病,尽管大多数情况下已被庆大霉素取代,与青霉素或万古霉素合用于预防和治疗链球菌或肠球菌性心内膜炎.它也被用在部分非结核杆菌性分枝杆菌感染.
新霉素和卡那霉素因其毒性作用应限于口服或局部(眼,耳)应用.口服可应用于术前肠道准备或治疗肝昏迷,以减少胃肠道内的细菌数量和氨的产生.局部应用限于小范围内的小剂量使用,否则吸收后可引起中毒.
庆大霉素,妥布霉素,丁胺卡那和萘替米星应用于严重的革兰氏阴性杆菌感染.庆大霉素也可与青霉素或万古霉素合用于治疗链球菌,肠球菌或金黄色葡萄球菌性心内膜炎,或用于预防心内膜炎.庆大霉素和妥布霉素对革兰氏阴性杆菌的活性非常相似,唯有两个差别：妥布霉素对绿脓杆菌效果较好,而庆大霉素对马赛沙门菌的作用较强.在某些医院已观察到对庆大霉素和妥布霉素耐药的革兰氏阴性杆菌.这种耐药大多数是由于质粒介导的氨基糖苷类酶改变.
丁胺卡那的抗菌谱与庆大霉素和妥布霉素一致,但对酶的灭活作用的敏感性较小.因此,丁胺卡那治疗对庆大霉素和妥布霉素耐药的革兰氏阴性杆菌感染有价值,但丁胺卡那对这些病例的应用上可能应有所保留.细菌对丁胺卡那出现耐药通常意味着对所有当代有效的氨基糖苷类均耐药.
萘替米星的抗菌谱与庆大霉素和妥布霉素相同.它对酶性改变的敏感性比庆大霉素和妥布霉素小,但比丁胺卡那高.与其他药物相比似无优越之处.
不良反应
所有氨基糖苷类药都有肾脏毒性和耳毒性.氨基糖苷类药还可引起神经肌肉阻滞,麻痹和周围神经病变.过敏反应也可见到.新霉素或卡那霉素大剂量口服(如每日12g)可引起异常吸收综合征.
新霉素和卡那霉素的毒性较其他氨基糖苷类大,故不能用于胃肠外途径给药.此外,虽然经口服者吸收不多,但长期用药亦足以引起毒性反应,对肾功能不全的患者更是如此.链霉素极少肾毒性.庆大霉素的肾毒性大于妥布霉素,丁胺卡那和萘替米星.肾毒性通常是可逆的,较易发生在用量大,血药浓度高或疗程长的病例,以及老年患者曾患肾脏疾病,现有脱水和用速尿的患者.尽管尚未在美国得到证实,每日1次给药(与每日分次给药相比)似乎能降低肾毒性的发生率.
链霉素和庆大霉素引起前庭损害的可能性大于听力丧失,而丁胺卡那和萘替米星则相反.链霉素引起的前庭损害常见于长期用药和肾功能损害的患者.症状和体征有眩晕,恶心,呕吐,眼球震颤和平衡失调.妥布霉素对前庭和听觉功能的损害作用相等.第八对颅神经的损害常为不可逆性,较易发生于用药量大,血药浓度高或疗程长的病例,以及老年患者,伴有肾功能不全,既往有听觉障碍和用利尿酸,速尿或布美他尼治疗者.接受氨基糖苷类治疗2周以上或已知有耳毒性可能因素的患者,应作听力监测.
用法和剂量
链霉素用于治疗非结核性感染时,可作肌内注射,成人剂量为0.5~1g,每12小时1次；儿童剂量为10~20mg/kg,每12小时1次.治疗结核感染时,则常用1g,每日1次,连用数月,此后每周2~3次.
新霉素可外用,口服,直肠给药,也可用于冲洗膀胱.口服或直肠内用药剂量为1~2g,每6小时1次.
卡那霉素用于口服剂量为每日8~12g,分剂使用.
庆大霉素和妥布霉素可肌内注射或静脉注射,成人剂量为1~1.7mg/kg,每8小时1次,儿童剂量为1~2.5mg/kg,每8小时1次.用于治疗脑膜炎时,庆大霉素可作鞘内注射,成人剂量为4~8mg,每日1次；小儿剂量为1~2mg,每日1次.庆大霉素也可供外用.
丁胺卡那可肌内注射或静脉注射,成人剂量为每日15mg/kg,分每日2次使用；儿童剂量为每日15~22.5mg/kg,分3次使用.
萘替米星可肌内注射或静脉注射,成人剂量为每日3~6.5mg/kg,分2~3等量使用；儿童为每日3~7.5mg/kg,3等分使用.
正常肾功能患者 应每3~4日测量药物的血浓度高峰和低谷,以尽可能减少引起耳毒性和肾毒性的可能性.峰浓度是肌内注射60分钟以后或静脉注射结束30分钟以后的水平.庆大霉素,妥布霉素和萘替米星的给药剂量应调整至峰浓度为5~10μg/ml(10.5~21μmol/L),丁胺卡那为15~30μg/ml(26~51μmol/L).低谷浓度的测定为下次用药前30分钟：庆大霉素,妥布霉素和萘替米星的浓度如＞2μg/ml(4.2μmol/L),丁胺卡那浓度＞5μg/ml(8.6μmol/L),则指示药物滞留,就有较大机会引起毒性反应.治疗的目标应使庆大霉素,妥布霉素和萘替米星每8小时达到1次峰浓度,而丁胺卡那每12小时1次.
每日1次给足全天的剂量(如庆大霉素5mg/kg)已在革兰氏阴性杆菌感染中被证明有效.这种用法似乎比分次用药更少毒性反应.
对肾功能损害的患者 剂量应尽可能减少耳毒性和肾毒性反应.在用1剂正常负荷量(庆大霉素和妥布霉素1.0~1.7mg/kg,丁胺卡那5~7.5mg/kg)后,可用较小剂量而不改变惯用的间隔时间,或正常剂量而间隔时间延长.列线图有助于按血清肌酐和肌酐廓清率计算剂量,但不够精确,仍比不上血药浓度监测.当肾功能发生变化时,列线图更提供不了有用的信息.目前尚无适当的方法来替代血药浓度测定.
最佳用药方法是先给一剂常用负荷量,然后根据列线图估计第二次剂量.肌内注射的药物血清低谷浓度测定应在第二次用药或其后周期用药之前,峰浓度测定应在其后60分钟；静脉注射的药物血清低谷浓度测定应在其前,峰浓度测定应在其后30分钟.治疗要求庆大霉素,妥布霉素和萘替米星应每8小时达到1次足量峰浓度,而丁胺卡那则每12小时1次.当用药剂量得到调整,血清浓度稳定之后,血药浓度的监测可减至隔日1次或每周2次.
氨基糖苷类药物的静脉输注速度务必缓慢(一般至少30分钟),且这些药物绝不能用于体腔内注射,因为若引起神经肌肉传导阻滞,可导致呼吸停止.这种合并症尤其易发生于重症肌无力或应用箭毒类药物的患者.用新斯的明或静脉注射钙剂有时可使之恢复.