抗HIV病毒药物的应用方法一直在变.何时,用何药开始治疗,何时改变用药方案,如何减少耐药和交叉耐药等问题一直在被不断地重新评价.已确知的是,由于极高的病毒载量,较短的病毒半衰期和变异倾向,单药治疗会导致耐药而失效.
病毒载量是药物疗效的判断标准；目的是使所有的病毒载量都检测不到,因为高病毒载量会造成CD4丢失,最终导致免疫抑制.目前推荐方案是对病毒载量大于5000~10000的患者,无论其CD4计数多少,都用3个药物联合应用作为初次治疗方案.由于药物片数较多及副作用等原因,使患者难以完全依从成为多药治疗的困难.即使极小程度的不依从也会引起耐药和失效.当换用一种治疗失败药物时,应同时换用2种新药(最好换用3种新药).所有的方案都应是个体化的,偶尔患者不能依从三联治疗的严格要求时,2个药物治疗仍胜于不治疗.抗HIV药物分类包括逆转录酶抑制剂(核苷类和非核苷类)和蛋白酶抑制剂.
核苷类似物逆转录酶抑制剂
这些药物经磷酸化成活性代谢产物,能竞争合并入病毒DNA.它们能竞争性抑制HIV逆转录酶,成为DNA链合成的终止物.
齐多夫定
齐多夫定(ZDV,AZT)是一种胸苷类似物,作为一种链终止物抑制病毒逆转录酶.剂量为200mg,每8小时1次口服,或300mg每日2次口服.治疗HIV相关性痴呆,建议用到每日1000~1200mg.这是少数几个能在中枢神经系统中达到较高浓度,且表现出具有抗HIV痴呆作用的抗病毒药物之一.副作用包括头痛,指甲变色,贫血,中性粒细胞低下,恶心,胃肠不适,肝炎和肌炎.已证明ZDV能降低垂直传播率和经皮意外暴露感染率.与更昔洛韦合用可导致严重骨髓抑制.
去羟肌苷
去羟肌苷(ddI)是一种嘌呤双脱氧核苷,在细胞内磷酸化为双脱氧腺苷三磷酸盐,成为一种链中止物.是最强效逆转录酶抑制剂之一.与持续使用ZDV的患者相比,换用ddI能延长首次出现定义AIDS病种的时间,并降低死亡率.如体重＞60kg,剂量为200mg片剂每日2次口服,或250mg粉剂每日2次口服；如体重＜60kg,剂量为125mg片剂每日2次口服,或167mg粉剂每日2次口服.ddI服用时应有缓冲,以防止胃酸减少,故应空腹服用.片剂应充分嚼碎或研粉溶解于水.副作用包括周围神经病变,胰腺炎和腹泻.
扎西他滨
扎西他滨(ddC)是2′-脱氧胞苷的合成嘧啶核苷类似物,其3′-羟基团被一个氢替代.其活性代谢产物,双脱氧胞苷5′-磷酸盐,具有使病毒DNA链终止作用.剂量为0.75mg每日3次口服；与ZDV合用能降低死亡率并减少AIDS,但仅限于未用过ZDV患者群.副作用包括17%~30%患者出现口腔溃疡和周围神经病变和皮疹,发热.
司他夫定
司他夫定(d4T)是一种胸苷类似物,经细胞激酶磷酸化为司他夫定三磷酸盐,且有活性作用.它与脱氧胸苷三磷酸盐竞争,导致DNA链复制中止.剂量为40mg,如患者体重＜60kg,剂量为30mg每日2次口服.在ZDV和d4T之间存在严重的拮抗,所以应避免同时使用.一个大型研究比较换用d4T的ZDV经治患者和继续用ZDV单药治疗患者,发现随机改用d4T的患者更能延长出现AIDS的进程并减少死亡.最低限度的副作用包括中度肝酶升高和周围神经病变,此时应减少剂量.
拉米夫定
拉米夫定(3TC)是一种合成核苷类似物,经磷酸化后成为5′-三磷酸盐化合物,能抑制HIV逆转录酶,使病毒DNA链中止复制.HIV很快因184位密码子改变而产生耐药,但这种变异能延缓其他逆转录酶抑制剂如ZDV的耐药发生.这种早期耐药会引起对其他逆转录酶抑制剂,如ddI和ddC的部分交叉耐药,因此3TC只能用于联合治疗.在某些ZDV耐药患者中,加入3TC能恢复对ZDV的敏感性.剂量为150mg每日2次口服.副作用少见,包括胃肠道不适,头痛,乏力和皮疹.
3TC已显示能抑制慢性活动性乙型肝炎的HBVDNA,进一步的研究正在进行中.
非核苷类逆转录酶抑制剂
这些药物能直接结合到转录酶的核苷结合位点上.通常病毒对这些药物会很快耐药,除特殊病例外,不应单独用于治疗.
奈韦拉平
奈韦拉平直接结合到病毒逆转录酶上,破坏酶的催化位点,来阻断RNA和DNA依赖的DNA多聚酶活性.剂量为200mg每日1次口服,持续2周,然后增加到200mg每日2次.剂量递增能降低致命的皮疹发生.如皮疹在最初2周内出现,则不可递增剂量直至皮疹消退.单药治疗会很快出现耐药性.对中等程度发展而又未接受过抗病毒治疗的HIV患者,奈韦拉平,ZDV和ddI方案比ZDV,ddI方案在升高CD4计数和降低HIVRNA水平上的效果更佳.奈韦拉平在中枢神经系统中能达到很高浓度.奈韦拉平诱导细胞色素P-450,能引起其他同时使用药物的血浆浓度下降,如利福霉素,蛋白酶抑制剂和口服避孕药.
地拉夫定
地拉夫定通过直接结合逆转录酶,阻断RNA和DNA依赖DNA多聚酶活性,从而抑制HIV-1.单药治疗很快出现耐药,并与其他非核苷类逆转录酶抑制剂有交叉耐药.它主要由细胞色素P-450代谢.标准剂量为400mg每日3次口服.
地拉夫定与某些非镇静类抗组胺药,镇静类催眠药,抗心律失常药,钙通道阻滞剂,麦角生物碱制剂,安非他明和西沙比利合用可能引起潜在严重的或致命的副作用,这种情况下必须考虑换药.
地拉夫定的抑制细胞色素P-450对吲哚那韦的代谢,所以应减少吲哚那韦剂量至600mg每日3次.与奈韦拉平不同,地拉夫定不进入中枢神经系统.严重的皮疹有报道见于3.6%的患者.
蛋白酶抑制剂
蛋白酶抑制剂是抗病毒药物中最有效部分；它们的作用目标是病毒的蛋白酶.抑制病毒蛋白酶能阻止gag-pol多蛋白的裂解,产生无感染性的病毒颗粒.病毒蛋白酶编码基因的主要及从属变异会导致这类药物间的交叉耐药.唯一详细研究的工种蛋白酶药物是利托那韦和沙喹那韦,已证明其疗效可降低病毒载量并使CD4增加.一些体外实验表明沙喹那韦和吲哚那韦拮抗.其他多种蛋白酶抑制剂的组合正在研究中.蛋白酶抑制剂由细胞色素P-450代谢,所有的同时用药均需对其可能的相互作用加以评估.
沙喹那韦
沙喹那韦剂量为600mg每日3次饭后2小时内口服；这种剂型的生物利用度仅4%,明显限制了其功效.替代剂型,如软凝胶胶囊,可达到高血清浓度,正被研究使用.大剂量(7200mg/d)可获得更持久应答,但耐受较差.与利托那韦400mg每日2次合用,可使其血浓度稳定升高20倍,则病毒抑制更持久有效.副作用包括腹泻,恶心和头痛.利福平和利福布丁会明显降低沙喹那韦血浓度,故应避免同时使用.其他能促进细胞色素P-450的药物也能降低沙喹那韦的血浓度.沙喹那韦是细胞色素P-450的中度抑制剂,应避免与特非那定,阿司咪唑或西沙比利和其他细胞色素P-450化合的底物联合应用,或密切观察副作用.抑制细胞色素P-450的药物如酮康唑,伊曲康唑和氟康唑可升高沙喹那韦的水平.
利托那韦
利托那韦的剂量为600mg每日2次口服,可与进食同时进行.剂量从300mg每日2次在5天内逐渐递增至600mg每日2次,可减少腹泻的发生,而这是一种主要的副作用.片剂需冰箱保存；口服液如在30天内仍未服完必须放入冰箱.与吲哚那韦的交叉耐药常见；对其他蛋白酶抑制剂部分或完全耐药亦可见到.利托那韦是最强的细胞色素P-450酶抑制剂,其他药物如某些非镇静类抗组胺药(如特非那定),镇静类催眠药(如咪哒唑仑),或抗心律失常药与之合用会使这些药物浓度升高达中毒水平及致病.所有合并用药都必须考虑其与利托那韦的可能的相互作用.促进P-450的药,如利福平,会降低利托那韦的血浓度,而得不到预期疗效.副作用包括腹泻,口周感觉异常,味觉改变,恶心,肝炎和脂类异常.
吲哚那韦
吲哚那韦的标准剂量是800mg每日3次,必须空腹服用(如进食前1小时或进食后2小时).24小时内至少饮水1360g,以预防肾结石.吲哚那韦不能与特非那定,阿司咪唑,西沙比利,三唑仑或咪达唑仑合用,因为竞争细胞色素P-450会导致这些药物的代谢受抑制,引起严重的副作用.主要的副反应肾结石可见于4%的患者,通常这种副反应可通过增加摄水量而消除,必要时应停止用药.无症状性高胆红素血症见于10%的用药患者.同其他蛋白酶抑制剂一样,影响细胞色素P-450的药物应避免使用.利福布丁能降低吲哚那韦的血清浓度；而酮康唑则相反.对利托那韦有交叉耐药,对其他HIV蛋白酶抑制剂的交叉耐药程度不同.去羟肌苷不能同时服用,因为它的缓冲剂会降低吲哚那韦的吸收.
奈非那韦
奈非那韦的标准剂量是750mg每日3次与食物同时服用；主要副作用是腹泻.能抑制细胞色素P-450,主要经由此途径代谢的药物与奈非那韦同时使用会增加副作用的出现；不能同时应用的药物包括阿司咪唑,特非那定,利福平,咪达唑仑,三唑仑和西沙比利.