肾上腺雄性化
(肾上腺性综合征)
任何综合征,先天性或获得性,有过度肾上腺雄激素产生均可引起雄性化.
症状和体征
症状和体征依赖于疾病开始时病人性别和年龄,女性较男性明显.成年女性,肾上腺雄性化可以由于肾上腺增生和肾上腺肿瘤引起.这两种疾病症状和体征均包括多毛,脱发,痤疮,声音低钝,闭经,子宫萎缩,阴蒂肥大,乳房缩小和肌肉增加.性欲可以增高.多毛症 肾上腺CT和MRI用于排除作为雄性化原因的肿瘤.假如肿瘤被发现,那么借助X线或超声波定位作小针穿刺吸取生物活检可获取大量资料.
迟发性雄性化肾上腺增生是先天性肾上腺增生的变异型,两者都是由于皮质醇前体羟化缺陷所致.尿中DHEA及其硫酸盐(DHEAS)增高；孕烷三醇排泄常常增加,和尿游离皮质醇减少.血浆DHEA,DHEAS,17-羟孕酮,睾酮和雄烯二酮增高.地塞米松0.5mg每6小时1次口服,DHEA和孕烷三醇抑制则可肯定诊断.治疗主张地塞米松0.5mg~1mg,睡前口服,但即使如此小的剂量,在有些病人亦可以出现库欣综合征体征.同样可用氢化可的松(25mg/d)或强的松(5~10mg/d)治疗.虽然大多数症状和雄性化体征消失,但多毛和脱发改善缓慢,音调仍然低钝,怀孕可以受影响.
与肾上腺增生不同,雄性化腺瘤或腺癌地塞米松不抑制或仅仅部分抑制雄激素排泄.肿瘤位置可用CT定位.治疗需作肾上腺切除.有些肿瘤同时分泌过度雄激素和皮质醇导致库欣综合征伴ACTH分泌抑制和对侧肾上腺萎缩.如果这样,术前和术后要给予氢化可的松,如以下所述.轻度多毛和雄性化伴月经过少或血浆睾酮增高可见于多囊卵巢(Stein-Leventhal)综合征.
库欣综合征
由于长期受到过度皮质醇(主要是肾上腺皮质激素)或相关皮质类固醇引起的一组临床异常.
病因学
肾上腺皮质功能亢进可以是ACTH依赖或不依赖ACTH调节,如由于肾上腺皮质腺瘤或癌所产生皮质醇.高生理剂量外源性皮质醇或相关合成类似药物治疗抑制了肾上腺皮质功能,有模拟非ACTH依赖功能亢进.ACTH依赖肾上腺皮质功能亢进可以由于：(1)垂体ACTH过高分泌；(2)非垂体ACTH分泌肿瘤,如肺小细胞癌(异位ACTH综合征)；或(3)外源性ACTH.而库欣综合征术语运用于任何原因引起的皮质醇过度的临床表现(不管是什么原因).由于垂体ACTH过多肾上腺皮质功能亢进称作库欣病,这意味着有独特的生理异常.库欣病病人可以是垂体嗜碱或嫌色细胞瘤.
症状和体征
临床表现包括满月脸,多血质.有向心性肥胖,突出的锁骨上窝和背颈部脂肪垫(水牛背)；肢体远端和手指常常甚细长,肌肉消瘦无力.皮肤菲薄,萎缩,伤口不易愈合,易擦伤.腹部可见紫纹.高血压,肾结石,骨质疏松,糖耐量减退,对感染抵抗力差和精神障碍常见.停止线性生长是儿童特征.女性常有月经不规则.肾上腺肿瘤,除皮质醇外,雄激素产生增加可导致多毛,颞部脱发和女性其他雄性化体征.
诊断
早晨(6~8点钟)血浆皮质醇正常介于5~25μg/dl(138~690nmol/L),然后,渐行下降至晚上(6点钟以后)＜10μg/dl(＜276nmol/L).库欣综合征病人,通常早晨皮质醇增高,皮质醇产生缺乏正常白天下降,以致使晚上血浆皮质醇高于正常,24小时皮质醇产生总量增高.单次血浆皮质醇标本可能难以解释,因为脉冲式分泌使得出现宽广的正常值范围.先天性皮质类固醇结合球蛋白增加病人,血浆皮质醇可有假性增高,但这些病人有正常的昼夜节律.库欣病病人中尿游离皮质醇,尿排泄最好试验[正常值介于20~100μg/24h(55.2~276nmol/24h)],库欣病病人增高＞120μg/24h(＞331nmol/24h),肥胖病仅是轻度增加＜150μg/24h(＜414nmol/24h).
传统地塞米松试验,地塞米松1mg,晚上11~12点钟口服,次晨7~8点钟测定血浆皮质醇,这一方法可作为库欣综合征筛选.该方法对大多数正常人,早晨血浆皮质醇≤5μg/dl(≤138nmol/L),而大多数非垂体库欣综合征病人,早晨皮质醇水平至少在9μg/dl(248nmol/L),并维持血浆皮质醇在最初水平.
地塞米松0.5mg每6小时1次服用2天(小剂量),正常人ACTH分泌抑制.结果,尿游离皮质醇较服药前下降至50%或降至更低,但有些病人第二天下降至≤10μg/24h(＜27.6nmol/24h).库欣病病人,相对对抗地塞米松抑制,尿游离皮质醇将不会正常地降低.当地塞米松2mg每6小时1次给予2天(大剂量),库欣病病人尿游离皮质醇常常较基础值至少降低50%,因该病依赖垂体ACTH.
肾上腺肿瘤病人,皮质醇产生非依赖ACTH,因此地塞米松无抑制作用.异位ACTH综合征病人,非垂体肿瘤产生ACTH几乎总是不受地塞米松影响,因此尿类固醇维持不变.地塞米松试验可以区别垂体异常与其他类型的库欣综合征.
比较精确的改良法是地塞米松1mg/h静脉持续输注7小时.库欣病病人血浆皮质醇至少减少7μg/dl,肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征病人无反应.地塞米松抑制试验可被利福平阻断,因此服用该药物病人这一试验无助于诊断.
半夜甲吡酮试验用于决定库欣综合征的病因诊断.垂体依赖库欣病病人,血浆11-脱氧皮质醇明显增加,而肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征病人不增加.类固醇产生总量(由于甲吡酮阻滞11-脱氧皮质醇11-羟化)必须测定.因此,测定皮质醇和11-脱氧皮质醇发现总类固醇增加,而不是11-脱氧皮质醇取代血浆中皮质醇.
评估库欣综合征少用的方法是ACTH兴奋试验.ACTH50u静脉输注8小时,库欣病病人尿皮质醇增加2~5倍,这些病人由于长期内源性过度ACTH兴奋,因而显示双侧肾上腺增生和对ACTH过高反应.约50%肾上腺腺瘤病人ACTH兴奋将产生明显,有时显著血浆和尿皮质醇增加.肾上腺癌一般对ACTH无反应.
垂体微腺瘤通常CT可以发现,但MRI更好,尤其用钆增加了高分辨率.即使应用这一技术,有些微腺瘤仍难以发现.有些病例尽管有明显ACTH过高产生,但未能找到组织学异常.
鉴别诊断
如地塞米松试验暗示肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征,则可测定血浆ACTH浓度.异位ACTH综合征,血浆ACTH显著增高(通常＞200pg/ml),肾上腺腺瘤所致库欣综合征ACTH如此低以致难以检出,除非罕见情况是ACTH分泌肾上腺肿瘤.库欣病病人,通常有中等高血浆ACTH水平(75~200pg/ml).实验室结果同样可以支持异位ACTH作为库欣综合征病因的包括：低血K(＜3.0mEq/L)和HCO3 - ＞30mEq/L,9AM血清皮质醇＞200μg/dl(＞5520nmol/L),尿游离皮质醇排泄＞450μg/24h(＞1242nmol/24h).
CRH试验(见上文艾迪生病的实验检查)通常可以对异位ACTH肾上腺皮质功能亢进,肾上腺腺瘤过高分泌(该试验无反应)和垂体型库欣病(反应正常或增高)加以鉴别.然而这一试验可以误导诊断,因为正常和异常反应有重叠.当与阳性地塞米松试验相结合,具有最大价值.
肾上腺功能亢进确诊以后,评估库欣综合征同样应该包括CT但更好是MRI垂体检查.如肿瘤的存在或垂体肿瘤定位不肯定,则最有用的方法是给病人CRH1μg/kg,在用药前后抽取两侧岩下静脉窦血液同时测定ACTH水平.正常两侧反应相等,兴奋前来自肿瘤静脉窦血液ACTH水平高于无肿瘤侧,对CRH有较大反应.异位ACTH病人两侧ACTH增高相等,对CRH无反应.此外,非垂体ACTH产生的肿瘤必须仔细寻找.给予病人放射性碘化胆固醇后,肾上腺扫描可以鉴别增生与腺瘤或癌,然而,假如生化实验提示肾上腺肿瘤存在,肾上腺区CT(这时MRI并不优于CT)为首选.
儿童与成人诊断方法和标准相同,除非孕妇为了免于照射更喜欢MRI.
肝脏病的氢化可的松过多症 有些慢性肝病,尤其是嗜酒者,临床表现类似库欣综合征.实验室检查示血浆皮质醇增高和有限的昼夜变化.皮质醇分泌率正常.高血浆皮质醇部分是由于减少了肝脏氧化皮质醇转变成无活性代谢产物(皮质素)能力,但持续高皮质醇同样暗示减少了下丘脑-垂体-肾上腺反馈机制的敏感性,应该减少ACTH分泌(但并非如此).改善肝功能可以纠正这一异常.皮质类固醇活性阻滞剂如酮康唑,可有帮助.
治疗
治疗是针对垂体腺或肾上腺皮质功能亢进.正确的方法取决于基本疾病.
开始,病人一般应予适当钾和高蛋白予以支持,如临床情况严重,予以氨苯哌酮(250mg每日2次口服)或酮康唑(400mg/d增至最大剂量1200mg/d)阻滞类固醇分泌更为合理.当过多ACTH来源于垂体,则标准方法是进行蝶垂体探查,如找到肿瘤,手术切除.这一外科手术有一定要求,应该在有经验的中心进行.手术成功率约70%,最好是直径＜1cm微腺瘤.约20%肿瘤复发,大肿瘤较小肿瘤更易复发.复发肿瘤再次手术常常成功.妊娠并非手术反指证.
假如肿瘤未找到,有些医生主张行垂体切除,但大多数人认为下一步应该进行垂体高压放疗(40~50Gy).儿童垂体照射可以减少GH分泌,偶尔可引起青春期早熟.某些中心行重粒子束照射(产生约100Gy)常可成功,对照射反应可能需要数月.双侧肾上腺切除仅给予垂体性肾上腺皮质功能亢进病人对垂体探查(伴可能肾上腺切除)和放疗(通常垂体功能恢复正常)无反应的病人.肾上腺切除需终身类固醇替代治疗,如同原发性肾上腺衰竭需要一样.
同样有发展成纳尔逊综合征的严重危险,库欣病作肾上腺切除后其发生率约5%~10%.假如病人进行垂体放疗,危险性减少,手术时病人＞35岁,危险性甚低.纳尔逊综合征,垂体腺继续增大致使ACTH和β-MSH增加,导致严重的色素过度沉着.虽然放疗可以阻止这些病人垂体继续生长,但许多病人同样需要垂体切除.切除垂体指征同其他垂体肿瘤---体积增大,侵蚀周围组织,出现视野缺损,压迫下丘脑或其他并发症.常规照射常在垂体切除术以后.
肾上腺肿瘤可行外科切除.病人在术中和术后必须补充皮质醇,因为非肿瘤肾上腺皮质已经萎缩和抑制.良性腺瘤可用腹腔镜成功切除.多结节肾上腺增生,需双侧肾上腺切除.即使推测已全切除,复发仍约占1/3病人.如可能,治疗异位ACTH综合征应切除产生ACTH的非垂体肿瘤.然而,大多数病人肿瘤扩散,不可能切除.肾上腺抑制剂,如甲吡酮250mg每日4次结合氨苯哌酮250mg每日2次口服,最多不超过2g/d,或者双氯苯二氯乙烷(O,P′-DDD)0.5每日4次口服,最大增至8~12g/d,通常能控制由于肾上腺皮质功能亢进的严重代谢紊乱(如低血钾).当服用双氯苯二氯乙烷时需同时服用氢化可的松20mg/d,以防止病人皮质类固醇分泌完全消失的作用.然而酮康唑(400~1200mg/d)大概能最好地阻滞类固醇合成,虽然有肝脏毒性危险和像双氯苯二氯乙烷一样,可引起艾迪生病的症状.另外,皮质类固醇受体可受米非司酮(RU486)阻滞.这样就提高了血浆皮质醇水平,但阻滞了类固醇作用.有时,异位ACTH综合征肿瘤对长效生长抑素类似物有反应,如奥曲肽(Octreotide)100~125μg每日3次皮下注射.奥曲肽治疗超过2年需密切随访,因为可以有轻度胃炎,胆结石,胆管炎,黄疸和维生素B12吸收不良.
醛固酮增多症
由于醛固酮分泌过多引起的临床综合征.
醛固酮是肾上腺产生最强大的盐皮质激素,可引起潴钠排钾.在肾脏,醛固酮致使远端肾小管钠进入小管细胞与钾,氢交换,同样作用见于唾液腺,汗腺和肠道粘膜细胞与细胞内外液体进行交换.
醛固酮分泌由肾素-血管紧张素调节,较少受ACTH调节.肾素(一种蛋白分解酶)贮存在肾脏近球细胞内.减少血容量和入球小动脉流量可诱导肾素分泌.肾素使肝内血管紧张素原(α2球蛋白)转变成血管紧张素Ⅰ(10氨基酸多肽),后者转换成血管紧张素Ⅱ(8氨基酸多肽).血管紧张素Ⅱ引起醛固酮分泌和极小程度的皮质醇和脱氧皮质酮分泌.增加醛固酮分泌使水,钠潴留,血容量增加,肾素分泌减少.醛固酮用放射免疫法测定.
原发性醛固酮增多症
(Conn综合征)
原发性醛固酮增多症由于肾上腺皮质球状带腺瘤,通常单侧,比较罕见有肾上腺癌或增生.腺瘤在儿童极其罕见,但该综合征有时是儿童肾上腺癌或肾上腺增生的一种类型.由于缺乏11β-羟化酶,先天性肾上腺皮质增生的临床特征也摹拟该征.儿童中巴特尔(Bartter)综合征的高醛固酮和低血钾与醛固酮增多症的区别是无高血压.
症状和体征
醛固酮过高分泌可导致高血钠,高氯,高血容量和低血钾碱中毒,临床表现为发作性无力,感觉异常,一过性麻痹和搐搦.舒张压高和低血钾性肾病伴多尿,烦渴常见.如肿瘤,高钠摄入(＞10g/d),醛固酮排泄通常＞200μg/d.忌钠可引起钾潴留.性格改变,高血糖,尿糖偶尔可见.许多病例唯一表现是轻至中度高血压.
诊断
安体舒通试验有助于诊断.给予安体舒通200~400mg/d,口服5~8周,可逆转疾病的临床表现,包括高血压(非醛固酮增多高血压罕见能够逆转).血浆肾素测定有助于诊断.早晨病人平卧时测定血浆肾素水平,口服速尿80mg,然后病人直立3小时,再测定血浆肾素.正常人直立后血浆肾素明显增加,而醛固酮增多症病人不增加.约20%原发性高血压病人不必定有高醛固酮而有低肾素,对直立位无反应.测定血浆醛固酮(外周静脉或肾上腺静脉插管)可以有帮助.因此诊断有赖于证实血和尿中高醛固酮分泌,以及直立位血浆肾素未增加所证实的细胞外液容量扩张和钾异常.CT常能显示这些病的肾上腺小腺瘤.MRI并不改善诊断能力.
原发性和继承性醛固酮之间主要区别
治疗
一旦原发性醛固酮诊断肯定,应该探查双侧肾上腺,因为有多发性腺瘤可能.有可能需要切开腺体寻找腺瘤.明显醛固酮增多症,当单个腺瘤肯定,则预后良好.这些病例可能需用腹腔镜切除腺瘤.切除醛固酮腺瘤后,病人血压均降低,约50%~70%完全缓解.肾上腺增生醛固酮增多症,虽然大多数病人降低了血压,但约70%仍是高血压.这些病人原发性醛固酮增多症通常能被安体舒通控制,开始剂量300mg/d,在1个月中渐降至维持量,通常是100mg/d,或用坎利酸钾,开始剂量200mg/d,3个月中逐渐降至维持量约100mg/d.此外,约一半病人需抗高血压治.罕见需双侧肾上腺切除.正常血钾醛固酮增多症,诊断和定义甚难,外科探查可能徒劳.
继发性醛固酮增多症
继发性醛固酮增多症,肾上腺皮质醛固酮产生增加受肾上腺外刺激,拟似原发病,与高血压和水肿有关(如心力衰竭,肝硬化腹水,肾病综合征).高血压急进期的继发性醛固酮增多症认为是由于继发肾血管收缩的肾素过高分泌.醛固酮增多症同样见于梗阻性肾动脉性高血压(如动脉粥样硬化和狭窄).这是由于减少了病侧肾脏血流所致.常见于水肿的低血容量尤其是利尿剂治疗期间,兴奋肾素-血管紧张素系统伴醛固酮过高分泌.心力衰竭时分泌率可以正常,但肝血流量和醛固酮代谢减少,致使血循环激素水平增高