肾上腺皮质功能减退
肾上腺皮质功能减退可以是原发性(艾迪生病)或继发性.
艾迪生病
(原发性或慢性肾上腺皮质功能不足)
肾上腺皮质功能减退起病隐袭,通常是进行性疾病.
病因学和发生率
在美国,约70%艾迪生病是特发性肾上腺皮质萎缩,大概是自身免疫过程所致.其余由肉芽肿(如TB,新近有所增加,尤其在发展中国家),肿瘤,淀粉样变性,炎症性坏死破坏了肾上腺所致.肾上腺皮质功能减退亦可由于非内分泌病药物所引起,这些药物阻滞了类固醇合成,如酮康唑(抗真菌药).肾上腺皮质功能减退在一般人群发生率约为4/10万.艾迪生病发生在所有年龄组,两性约相等,代谢应激或损伤时临床变得明显.
病理生理学
肾上腺皮质产生的主要激素是皮质醇(氢化可的松),醛固酮和脱氢异雄酮(DHEA).成人每天约分泌皮质醇20mg,皮质酮2mg(有类似作用)和醛固酮0.2mg.虽然正常肾上腺皮质有相当量雄激素(主要是DHEA和雄烯二酮)产生,但其生理作用见于转变成睾酮和双氢睾酮以后.
艾迪生病增加钠排泄,减少钾排泄,主要在尿液(呈等张尿),汗液,唾液和胃肠.结果呈现低血钠,低血氯,高血钾.尿浓缩功能减退和电解质平衡失调产生严重脱水,血浆高张,酸中毒,血容量降低,低血压和循环虚脱.
皮质醇缺乏,产生低血压和碳水化合物,脂肪,蛋白质,代谢障碍和胰岛素敏感性显著增高.缺乏皮质醇,来自蛋白质的碳水化合物合成不足,结果出现低血糖症和肝糖原减少.随至出现无力,部分由于神经肌肉缺陷.由于肾上腺皮质激素产生减少,对感染,损伤和其他应激抵抗力减少.心肌无力和脱水致使心搏量减少,可以发生循环衰竭.减少血皮质醇导致垂体ACTH产生增加和血β-促脂素水平增加,因其有色素细胞兴奋活性,产生艾迪生病特征性皮肤和粘膜过度色素沉着.
症状和体征
无力,疲劳和直立性低血压是早期症状.通常色素沉着增加,除非继发于垂体肾上腺皮质功能不足.色素沉着过度的特点是呈弥漫性,包括躯体暴露和非暴露部分,尤其是受压点(躯体突击处),皮肤皱褶,瘢痕和伸面.通常在前额,面,颈,肩有黑斑；白斑区；乳晕和唇,口腔,肠道和阴道粘膜呈蓝黑色.厌食,恶心,呕吐,腹泻常见.有怕冷伴代谢降低.可以出现眩晕和昏厥.ECG示低电压,PR和QT间期延长.EEG示普遍慢的α-节律,渐行出现和非特殊性早期症状常常导致最初误诊为神经官能症.体重丧失,脱水,低电压和小心脏是艾迪生病的晚期特征.
艾迪生病危象表现为极度无力,严重腹痛,腰背痛和下肢痛；外周循环虚脱,最后肾功能减退伴氮质血症.虽然由于感染可发生严重高热,但体温可以低于正常.危象大多由急性感染(尤其是败血症),外伤,手术和热天大汗失钠所促发.
实验室检查
异常血清电解质水平包括低钠(＜130mEq/L),高钾(＞5mEq/L),低HCO3 - (15~20mEq/L)和高BUN与特征性临床表现一起提示艾迪生病.血浆肾素活性和ACTH水平增加.当肾上腺衰竭是由于垂体ACTH产生不足,电解质水平一般正常.
当给予ACTH,不能增加血浆皮质醇或尿游离皮质醇排泄可以诊断为肾上腺皮质功能不足.缺乏外源性ACTH兴奋,尿游离皮质醇排泄作为肾上腺皮质功能指标不可靠,因基础排泄不足以区分正常低值和异常低值.测一次血浆皮质醇或24小时尿游离皮质醇排泄一般无用,可以造成肾上腺皮质功能不足的错误诊断.然而,假如病人处在严重应激或休克状态,单次抑制的血浆皮质醇测定高度提示该病诊断.高血浆ACTH伴低血浆皮质醇水平具有诊断价值.
肾上腺功能不足试验 替可克肽(cosyntropin,人工合成24肽促皮质素)5~25μg静脉推注.注射前正常血浆皮质醇介于5~25μg/dl(138~690nmol/L),在30~90分钟加倍,伴随最低值是20μg/dl(552nmol/L).艾迪生病在低或正常值,兴奋后不再升高.
原发性与继发性肾上腺皮质功能不足的区别 大多数继发性肾上腺皮质功能不足是由于垂体破坏所致,因而蝶鞍CT或MRI有助于排除肿瘤和萎缩.空鞍综合征不总是伴有垂体功能不足,当垂体阴影发生改变,必须进行功能试验.原发性肾上腺疾病病人,血浆ACTH水平增高(≥50pg/ml).垂体衰竭或单一ACTH缺乏病人ACTH水平低.假如不能测定ACTH,应作甲吡酮试验.由于甲吡酮阻滞了皮质醇前体11羟化,血浆皮质醇降低.正常人皮质醇降低兴奋ACTH分泌,导致皮质醇前体合成增加,尤其是11-脱氧皮质醇(化合物S),作为代谢产物排泄在尿中(四氢-S).最好和最简单的方法是半夜口服甲吡酮30mg/kg,同时进食少量食物避免胃刺激.次晨8点钟血浆皮质醇应＜10μg/dl(＜276nmol/L),11-脱氧皮质醇应介于7~22μg/dl(0.2~0.6μmol/L).对甲吡酮无反应病人必须再作替可克肽试验.原发性肾上腺皮质功能减低病人两种化合物均低,对替可克肽无反应.垂体功能减退病人对人工合成ACTH有反应,对甲吡酮无反应.有必要在试验前3天对病人肌内注射长效ACTH20u,每日2次,防止垂体衰竭病人发生肾上腺萎缩.对甲吡酮反应不足,但有肯定反应,则需要作这一准备.
对CRH反应有助于区别下丘脑和垂体功能衰竭.CRH100μg(或1μg/kg)静脉给予,正常反应是ACTH升高30~40pg/ml,垂体衰竭病人无反应,而下丘脑病人通常有反应.钠必须与心源性或肝源性水肿病人(尤其是服用利尿剂病人),不适当ADH分泌的稀释性低血钠和罕见的失盐性肾炎相鉴别.这些病人不可能显示色素沉着过度,高血钾和BUN增高,而这些症状且是肾上腺皮质功能不足的特征.由于支气管癌,摄入重金属如铁和银,慢性皮肤病和血色病引起色素沉着过度应该考虑.普-杰(Peutz-Jeghers)综合征的口腔和直肠粘膜色素特征性沉着不应引起混淆.常常有白癜风和色素沉着相伴随,这有助于艾迪生病的诊断,尽管其他疾病亦可伴随这两种症状.
血浆和尿皮质醇水平一般用放射免疫试验测定.
诊断
疑似诊断根据症状和体征,肯定诊断需如上述的实验室检查.已注意到许多有一些肾上腺功能,但有限贮备的病人,在应激促发急性肾上腺皮质功能不足前,表面上健康.
疑及艾迪生病常在发现皮肤色素过度沉着后,虽然在某些病人仅是轻度.疾病早期无力虽然明显,但休息后缓解,不像神经精神性无力,早晨较活动后更严重.大多数肌病可根据分布,无色素沉着和特征性实验室检查予以鉴别.由于过多分泌胰岛素低血糖病人可发作于任何时间,通常有食欲亢进,体重增加,肾上腺功能正常.因为糖异生减少,肾上腺皮质功能不足低血糖见于饥饿后.低血清钠必须与心源性或肝源性水肿病人(尤其是服用利尿剂病人),不适当ADH分泌的稀释性低血钠和罕见的失盐性肾炎相鉴别.这些病人不可能显示色素沉着过度,高血钾和BUN增高,而这些症状且是肾上腺皮质功能不足的特征.由于支气管癌,摄入重金属如铁和银,慢性皮肤病和血色病引起色素沉着过度应该考虑.普-杰(Peutz-Jeghers)综合征的口腔和直肠粘膜色素特征性沉着不应引起混淆.常常有白癜风和色素沉着相伴随,这有助于艾迪生病的诊断,尽管其他疾病亦可伴随这两种症状.
预后
持续替代治疗,预后会良好,并且艾迪生病病人应该能达到预期寿命.
治疗
除了适当治疗感染并发症(如TB)外,以下病情应予处理.
急性肾上腺功能不足 一旦疑诊肾上腺皮质功能衰竭,应立即予以治疗.如病人为急性,ACTH兴奋试验确定诊断应该延迟至病人恢复后.氢化可的松水剂(通常是琥珀酸盐或磷酸盐)100mg30秒钟内静脉推注,随至5%葡萄糖生理盐水1000ml加氢化可的松100mg静脉输注2小时.再加0.9%NaCl直至脱水和低血钠纠正.随着补液血清钾降低,补充时需谨慎.氢化可的松持续应用直至总量达300mg/24小时.当应用大剂量氢化可的松时,无需补充盐皮质激素.
血压恢复和一般改善可以预见在第一次剂量氢化可的松后1小时后,升压药可能需要直至氢化可的松效应明显.酒石酸间羟胺(阿拉明)100ml加NaCl溶液500ml静脉输注,速率应根据血压加以调节(注意：急性艾迪生病危象延迟氢化可的松治疗可以导致死亡,尤其如有低血糖和低血压时).如果病人明显改善,第二天通常用氢化可的松150mg,第3天75mg.维持剂量氢化可的松30mg和醋酸氟氢化可的松0.1mg/d口服,如同慢性肾上腺皮质功能不足治疗(见下文).恢复取决于促发因素(如感染,外伤,代谢应激)治疗和足够氢化可的松治疗.
识别艾迪生病并不困难,然而,明显数量的艾迪生病伴有限贮备功能,外表健康,当受到应激时有急性肾上腺皮质功能不足.休克和发热可以是见到的唯一症状.诊断肯定前,治疗应立即开始；氢化可的松如前述给予.钠和水较完全减退者需要量明显减少.
并发症治疗 并发症包括高热和精神反应.发热＞40.6℃,偶尔随着补液伴随出现,除非有低血压,可仔细予以退热药(阿司匹林600mg)每30分钟口服,直至体温开始下降.如治疗初12小时出现精神症状,氢化可的松应减至维持血压和良好的心血管功能最低量.
慢性肾上腺功能不足 正常体液和无体位性低血压是足够替代治疗的标准.同样可检查高血浆肾素活性是否恢复正常来判断盐皮质激素足够否.通常氢化可的松20mg,早晨口服,10mg下午口服.可能需要氢化可的松40mg/d.因可引起失眠,应避免晚间服用.正常氢化可的松分泌最多在早晨数小时,最少在晚间.此外,主张氟氢化可的松0.1~0.2mg口服,每日1次.该盐皮质激素替代正常健康人分泌的醛固酮常常需每隔1天减少氟氢可的松的开始剂量至0.05mg,因有踝部水肿,但病人通常需要调节,然后服用较大剂量.氟氢化可的松对某些病人产生高血压.应该减少治疗剂量或起用非利尿降压药.然而恢复正常肾素水平是氟氢可治疗足够的最好证明.有一种倾向是氟氢化可的松用得太小和太少使用现代降压药.间发病(如感染)应视作潜在的严重问题,病人应加倍服用氢化可的松剂量,直至健康情况良好.如恶心,呕吐阻碍口服治疗,应立即引起内科注意和开始肠道外用药.病人生活区或因旅游不易得到医疗保健,应该指导病人自己应用肠道外氢化可的松.
同时患有糖尿病和艾迪生病 在这种最常见于多内分泌腺体缺陷综合征表现,氢化可的松剂量一般不＞30mg/d,否则需增加胰岛素剂量.常常很难控制这一综合征的高血糖.同时存在甲状腺毒症和艾迪生病,肾上腺衰竭应该尽早治疗,不要等待甲状腺功能亢进治疗结果.因肾上腺皮质功能亢进,高血压,乳腺癌行双侧肾上腺切除后,病人应维持氢化可的松20~30mg/d口服.此外,氟氢化可的松亦需如上所述服用.
继发性肾上腺功能不足
由于缺乏ACTH的肾上腺功能减退.
继发性肾上腺功能不足可以发生在全垂体功能低下,单一ACTH产生缺乏和接受皮质类固醇治疗的病人在中断皮质类固醇治疗后.全垂体功能减退.最多见于席汉综合征妇女,但亦可发生在继发于嫌色细胞瘤,较年轻病人的颅咽管瘤和各种各样肿瘤,肉芽肿,罕见有外伤感染导致垂体组织破坏.病人接受皮质类固醇多于4周或中断治疗数周至数月后,在应激过程中无足够ACTH分泌兴奋肾上腺产生足量皮质类固醇,或者由于肾上腺皮质萎缩对ACTH无反应.这一现象可持续至类固醇治疗停止后1年.长期类固醇治疗期间,测定下丘脑-垂体-肾上腺轴心完整性可以通过静脉注射替可克肽5~250μg静脉推注,30分钟后血浆皮质醇水平应该＞20μg/dl(＞552nmol/L).单一ACTH缺乏系特发性,极其罕见.
症状和体征
继发性肾上腺皮质功能不足病人无像艾迪生病一样的色素过度沉着,电解质水平相对正常.一般无高血钾和高BUN,因为这些病人有近乎正常的醛固酮分泌.低钠可以发生在稀释基础上.全垂体功能减退者甲状腺和性腺功能抑制,当症状性,继发性肾上腺功能不足发生,低血糖和昏迷可随至出现.
诊断
鉴别原发性和继发性肾上腺功能不足的实验室诊断在前述艾迪生病中已讨论过.长期皮质类固醇治疗期间,测定下丘脑-垂体-肾上腺轴心完整性可以通过替可克肽5~250μg静脉给予.30分钟后,血浆皮质醇应该＞20μg/dl(＞552nmol/L),垂体肿块或垂体萎缩有力提示继发性肾上腺皮质功能不足.
治疗
继发性肾上腺皮质功能治疗类似艾迪生病,根据类型和特殊肾上腺皮质激素缺乏程度,各个病例有所不同.一般来讲,不需氟氢化可的松,因为醛固酮产生仍保留.这些病人可以比较健康是在氢化可的松剂量低于原发性肾上腺不足情况下.在急性热病期间或外伤后,因非内分泌病接受了皮质类固醇的病人可能需要补充剂量增加内原性氢化可的松产生.在全垂体功能缺陷中,其他垂体缺陷应该得到适当治疗