黄 疸
黄疸是指由于循环血中胆红素过多而引起的皮肤,巩膜及其他组织黄染
如果是轻微黄疸,最好在自然光下检查巩膜.当血清胆红素水平达到2~2.5mg/dl(34~43μmol/L)时,通常就能看出黄疸.
胆红素代谢概论
血红素分解产生胆色素,其来源包括衰老变形的红细胞和骨髓中未成熟红细胞的血红蛋白以及肝脏和其他组织的血红素蛋白质.目前尚未证明,可利用合成血红素的有机原料直接合成胆红素.胆红素是一种与卟啉和其他四吡化合物密切相关的有色有机阴离子,是一种非水溶性的代谢废物,必须转变成水溶性形式方可排泄.胆红素的代谢主要就在于进行这种转变,其代谢过程包括以下5个步骤：
1.生成 每天大约产生250~350mg的胆红素,其中70%~80%源于衰老红细胞的破坏,其余20%~30%(早期胆红素)主要源于骨髓及肝脏内的其他血红素蛋白质.血红蛋白的血红素部分在血红素加氧酶的催化下分解为铁和中间产物胆绿,后者再通过另一酶,胆绿素还原酶的催化而转变成胆红素.这些步骤主要在网状内皮系统(单核巨噬系统)细胞内进行.胆红素生成过多最重要的原因是红细胞破坏增多.早期胆红素生成增加则见于某些红细胞生成无效的血液性疾病,但在临床上并非十分重要.
2.血浆中转运 胆红素因内部氢键连接而不溶于水,非结合胆红素(间接反应胆红素)在血浆中与蛋白质结合并且不能通过肾小球膜,不出现在尿中.在某些情况下,这种结合可减弱(如酸中毒时),而且某些物质(如某些抗生素和水杨酸制剂)可与血红素竞争白蛋白上的结合位点.
3.肝脏摄取 肝脏摄取胆红素的详细机制尚未阐明.细胞内结合蛋白(如配位基蛋白质或Y蛋白)的重要性尚不清楚.摄取的过程迅速,可能是主动转运的过程.这一摄取过程不包括所连接的白蛋白的摄取.
4.结合 游离胆红素在肝脏浓缩并与葡萄糖醛酸结合形成双葡萄糖醛酸胆红素或结合胆红素(即直接反应胆红素).这种反应是在微粒体内的葡萄糖醛酸基转移酶的催化下进行的,可使胆红素变成水溶性.但在某些特定的情况下,这一反应过程中仅形成单葡萄糖醛酸胆红素,而第二个葡萄糖醛酸基是在胆小管内经不同的酶系统作用而结合的.然而这种观点尚未被广泛接受.此外,除了形成双葡萄糖醛酸胆红素外,还可形成其他形式的结合胆红素,但这些结合胆红素的作用尚未确定.
5.胆汁排泄 结合胆红素和其他胆汁成分一起分泌到胆小管,而且其他有机阴离子及药物可影响这种复杂的过程.在肠道,细菌使结合胆红素脱去葡萄糖醛酸并将胆红素还原成粪胆素原.其大部分随粪便排出并使大便呈褐色,但亦有相当一部分被吸收入血.重吸收入血的粪胆素原大部分通过胆汁而再分泌,仅极少部分作为尿胆素原经尿排出.此外,肾脏也可排泄双葡萄糖醛酸胆红素,但不排泄非结合胆红素.这可解释为何在肝细胞性或胆汁淤积性黄疸时尿呈深色,而在溶血性黄疸时尿中无胆色素.
黄疸可因上述任何一个环节发生障碍而后引起.胆红素生成增加,肝脏摄取障碍或结合减少均可导致高非结合型胆红素血症,而胆汁排泄障碍则引起高结合型胆红素血症.实际上肝病和胆道阻塞常引起多种功能障碍,从而引发混合型高胆红素血症.此外,当血浆中结合胆红素增加时,其中一部分可与血清白蛋白形成紧密的共价结合.这种与白蛋白结合的部分δ-胆红素用常规方法测不出,但它们往往是循环血中胆红素的一种主要形式,尤其是在黄疸恢复期常以这种胆红素的形式为主.
较严重的肝胆疾病患者,一般性的胆红素分类没有很高的诊断价值,特别是对鉴别肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸时价值不大.只有在怀疑患有可引起黄疸但无肝脏明显异常的疾病时,胆红素的分类测定才有用.
黄疸的诊断
临床和实验室诊断提出了几个特别问题：要明确黄疸是由于溶血,还是由于单纯的胆红素代谢紊乱(不常见),肝细胞疾病(常见)或胆道阻塞(发生率居中)所致.如果确诊有肝胆疾病,则要弄清是慢性还是急性？是原发于肝脏还是全身系统疾病累及肝脏？是病毒感染,酒精中毒还是药物引起的损伤？是肝内胆汁淤积还是肝外胆汁淤积？是否需要手术治疗？有无并发症出现？这些问题均可通过临床检查,功能测试及组织形态学检查来解决.黄疸误诊的常见原因是：了解病史不够,体检不全面和过分地依赖实验室检查结果.
症状和体征
黄疸时,尿若不呈深色,提示非结合型高胆红素血症.其原因可能是溶血或Gilbert综合征而不是肝胆疾病.如果病人出现下文叙述的其他症状和体征则应考虑肝细胞性疾病或胆汁淤积性疾病.门静脉高压体征,腹水,皮肤及内分泌症状通常提示患有慢性而非急性的肝病.病人常在皮肤黄染前即注意到尿色变深,因此尿色的改变能较好地反映黄疸发生的时间.黄疸前突然恶心,呕吐常因急性肝炎或胆总管结石梗阻所致,如病人有腹痛和寒颤则更提示有胆总管梗阻的可能.渐进性厌食或全身不适在许多情况下可能发生,但对酒精性肝病或慢性肝炎的诊断尤其具有重要价值.
除了原发性肝病外,还应考虑全身性疾病.例如,在肝肿大和腹水的病人,颈静脉怒张是心力衰竭或者缩窄性心包炎最重要的体征.病人出现恶液质,肝质地坚硬或凸凹不平常常因转移性肝癌而非肝硬化所致.急性黄疸病人,如果发生弥漫性的淋巴结病,提示传染性单核细胞增多症；而在慢性黄疸病人出现这种情况则可能是淋巴瘤或白血病.肝脾肿大而无其他慢性肝病体征的病人可能患有浸润性疾病(如淋巴瘤或淀粉样变性),不过这时黄疸通常很轻或没有.血吸虫病或疟疾通常在流行地区也有类似临床表现.其他的临床表现和胆汁淤积性黄疸的诊断方法将在下文中讨论.
实验室检查
轻度高胆红素血症时,如转氨酶及碱性磷酸酶水平正常,通常提示溶血或Gilbert综合征而非肝病,通过胆红素的分类测定即可确诊.相反,黄疸的严重程度及分类测定不能鉴别肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸.转氨酶显著升高(＞500u)提示肝炎或急性缺氧性损害,而碱性磷酸酶非显著增加则提示胆汁淤积或浸润性疾病.但是在胆汁淤积或浸润性疾病时,血胆红素一般正常或轻度升高.胆红素水平超过25~30mg/dl(428~513μmol/L)通常提示患有严重的肝病合并溶血或肾功能障碍,因为单纯的肝病很少引起这样严重的黄疸.白蛋白减少及球蛋白增加说明患有慢性肝病而非急性肝病.凝血酶原时间延长如在给予维生素K(5~10mg肌注,2~3日)后得到改善,诊断胆汁淤积性疾病的可能性大于肝细胞性疾病,不过诊断价值十分有限,因为在肝细胞疾病患者给予维生素K后也可使凝血酶原时间延长得到改善.
影像学检查对于浸润性和胆汁淤积性疾病的诊断有重要价值(见下文胆汁淤积),腹部超声,CT扫描和MRI常能发现转移性肝癌和其他局灶性肝损害,而且在很大程度上取代了放射核素扫描.然而,上述这些检查方法对弥漫性肝细胞疾病(如肝硬化)的诊断帮助不大,因为其结果往往是非特异性的.放射学检查在诊断胆汁淤积性黄疸上的重要意义将在下文讨论.
经皮肝穿刺活检对黄疸的诊断有重要价值,但不总需要做.腹腔镜可直接检查肝脏和胆囊,而避免了作剖腹探查的创伤.选择性地对有关病人作腹腔镜检查对黄疸的诊疗是有用的.在极少数情况下也需要对某些胆汁淤积性黄疸或原因不明的肝脾肿大者进行诊断性的剖腹探查.
胆红素代谢紊乱
新生儿代谢问题中的高胆红素血症)
非结合型高胆红素血症
溶血 正常肝脏可代谢比正常水平高的胆红素,但溶血时胆红素生成增加远远超过了肝脏的代偿能力.因为在这种高胆红素血症中非结合型胆红素增多,所以尿中无胆红素.此外,即使是严重的溶血,除非合并肝脏受损,血清胆红素也很少超过3~5mg/dl(51~86μmol/L).然而,轻度溶血加上轻微的肝病即可导致十分严重的黄疸.在这种情况下,因胆汁分泌障碍而使高胆红素血症呈混和型(在第127节溶血性贫血中讨论).
Gilbert综合征 轻度非结合型高胆红素血症是本病唯一有意义的异常改变,往往被误诊为慢性肝炎时才引起临床重视.这种疾病可能是终身性的,但常在年轻是因一些非特异性的主诉而被发现.本病是良性的慢性高胆红素血症中最常见的一种,其发病率为3%~5%,但以前却很少被注意.虽然这种病人的家庭成员也可能发病,但很难明确遗传模式.
本病的发病机制尚不清楚,似乎与肝脏摄取胆红素功能多方面障碍有关.而且病人血胆红素通常波动在2~5mg/dl(34~86μmol/L)范围内,在禁食和其他应激情况下则明显增高.此外,这种病人的葡萄糖醛酸转移酶活性较低,所以该病很可能与十分罕见的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征有关.虽然在许多病人红细胞寿命轻度缩短,但不足以成为高胆红素血症的原因.
Gilbert综合征时,肝功能试验正常,尿胆红素缺乏并出现特有的胆红素类型,因此很易与肝炎区别.此外病人缺乏贫血及网织红细胞增加的表现,可借此与溶血相鉴别.这种病人的肝脏无异常的组织学改变,所以无须作活检,要病人放心,告知他们并未患肝病.
Crigler-Najjar综合征 本病是因葡萄糖醛酸转移酶缺乏引起的罕见的遗传性疾病.它有两种类型：Ⅰ型(完全型)系常染色体隐性遗传病,出现严重的高胆红素血症,往往病儿在出生后1年内因核黄疸而死亡.Ⅱ型(部分型)系常染色体显性遗传病,高胆红素血症较轻[＜20mg/dl(342μmol/L)],而且病人常可存活至成年亦无神经系统损害.苯巴比妥可诱导部分缺乏的葡萄糖醛酸转移酶的合成,因此能减轻黄疸.
病理生理学
胆流障碍反映胆汁分泌衰竭,即使是机械性梗阻所致的胆汁淤积,机制也十分复杂.参与致病因素可能包括微粒体羟化酶受抑制,Na+ ,K+ -ATP酶活性减弱,微纤毛功能障碍以及胆道内胆汁成分重吸收增加.正常情况下,微粒体羟化酶可催化生成溶解度低的胆汁酸,Na+ ,K+ -ATP酶是胆小管内胆流的必需的酶,而微纤毛在胆管的运动功能中起重要作用.
胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反流到体循环而进入全身以及不能进入肠道排泄两方面.其中以胆红素,胆盐及脂质最为重要.胆红素潴留引起混合性高胆红素血症,而且尿中亦出现结合胆红素.大便则因胆红素进入肠道的量少而常呈白色.传统上认为,循环中的胆盐增加可引起瘙痒,但两者的相关性并不密切,而且瘙痒的发病机制也未阐明.因为胆盐是脂肪和维生素K吸收所必需的物质,所以胆盐排泄障碍可能引起脂肪痢及低凝血酶原血症.如果胆汁淤积持续时间长(如原发性胆汁性肝硬化)就会引起维生素D吸收障碍,导致骨质疏松或骨软化.胆固醇和磷脂在体内潴留可引起高脂血症,不过肝脏合成增加以及血浆中的胆固醇的酯化障碍同样也有此作用.甘油三酯一般不受影响,但循环血中可出现一种少见的异常低密度脂蛋白,即所谓脂蛋白X.
症状和体征
黄疸,深色尿,白色大便及全身性瘙痒是胆汁淤积的临床特点.慢性胆汁淤积可使皮肤变黑并因瘙痒而致表皮脱落,而且发生出血素质,骨痛及皮肤脂质沉着(黄斑瘤或黄瘤).这些变化均与病因无关,主要因胆汁淤积所致.腹痛,全身症状(如厌食,呕吐,发热)或者其他体征则因原发病因而非胆汁淤积所致.因此,这些表现对于寻找胆汁淤积的病因很有价值.
诊断
临床上,必须鉴别肝内和肝外的胆汁淤积.鉴别时,详细询问病史及体检尤为重要,因为大多数误诊都是不充分的临床检查和过分地依赖实验室检查结果而造成的.如果患者出现肝炎症状,酗酒以及近期内使用致淤胆的药物,或者病人出现慢性肝细胞病的体征(如蜘蛛痣,脾肿大和腹水)均有助于诊断肝内胆汁淤积.胆区或胰区疼痛,寒战或可触及胆囊则可提示肝外胆汁淤积.
实验室检查的诊断价值有限.比较特异的改变是血清碱性磷酸酶水平突出性地增高,但这种变化在肝脏合成增多比因排泄受阻更常见,因而对阐明病因无意义.同样,血清胆红素水平也只反映胆汁淤积的严重性而不是病因.此外,胆红素分类也不能区别胆汁淤积是肝内或肝外原因.转氨酶水平在很大程度上依赖于原发病因,但通常仅轻度增高；如果明显增高提示肝细胞疾病,但偶尔也见于肝外胆汁淤积.尤其是胆总管结石所致的急性梗阻时,转氨酶可明显增高.血清淀粉酶水平升高提示肝外梗阻.给维生素K处理后凝血酶原时间延长得到改善,有助于诊断肝外疾病,但也不能排除肝细胞病变的可能,抗线粒体抗体的检出则是原发性胆汁性肝硬化的最有力的证据.
胆道的影像检查十分必要.超声,CT和MRI均无创伤性,而且能可靠地显示因机械梗阻而引起的胆道扩张.但是,没有胆道扩张不一定就是肝内胆汁淤积,特别是急性病例更是如此.此外,这两种检查还可提示梗阻的原因.一般地说,超声诊断胆囊结石可靠,而CT则诊断胰腺病更好.因为其费用较低,大多数诊疗中心在诊断胆汁淤积时首选超声检查.
ERCP和PTC可直接提供胆管树的放射性摄影图像.这些检查如果可以开展,则对手术前确定肝外梗阻及其部位特别有用.MRI可直接显影胆管树,其能诊断胆道结石和其他胆管损伤,作为一个无创性检查正逐渐替代ERCP.
肝活检通常可确诊肝内胆汁淤积.然而分析者如果没有经验也可出现误诊.肝活检在大多数胆汁淤积病人是安全的,但对于严重或长期肝外梗阻的病人则比较危险.因此,活检前应作超声或CT检查以排除这种危险情况.
除了化脓性胆管炎外,胆汁淤积并非急症.确立诊断应根据临床表现及局部特殊检查而定.如果最初不能确立诊断,首先应作超声(或CT扫描)检查.如果检查结果显示胆道扩张,尤其是病人出现进行性胆汁淤积的表现,诊断胆管有机械梗阻是可靠的.从而可考虑直接的胆管造影(如ERCP,PTC和MRI).如果超声检查显示胆道扩张不明显,很有可能是肝内病变,应考虑肝活检.
在不能开展上述特殊检查的医疗中心,如病人的临床表现提示有机械性梗阻且胆汁淤积进行性加重时,应考虑剖腹探查.但是在胆汁淤积,患病毒或酒精性肝炎时应注意避免手术.
治疗
肝内淤胆的病人禁忌剖腹手术,一般治疗原发病因就足够了.不可逆疾病如原发性胆汁性肝硬化时出现的瘙痒症往往用消胆胺(可在肠道内结合胆盐)4~16mg/d,分两次使用即可减轻或消除.此外,除非肝细胞有严重损伤,一般出现低凝血酶原血症的病人在肌注维生素K1 5~10mg/d,2~3日后即可改善.久病的病人需补充钙及维生素D,但它们影响延迟代谢性骨病而令人失望.维生素A的供给将防止该脂溶性维生素的缺乏.而用中链甘油三酯部分替代饮食中的脂肪可使严重的脂肪痢减轻.
肝外胆道梗阻通常需要介入治疗：外科,内镜下取石或安置支架和在阻塞(经常是恶性肿瘤)或部分阻塞区引流.对于不能手术的恶性肿瘤的阻塞,进行姑息性的胆汁引流,通常通过经肝脏或内镜放置支架而完成.总胆管结石嵌留的患者现多以内镜下乳头肌切开取石替代剖腹手术.对于部分大的胆道结石可用碎石术以利碎片的排出,有时它们可自行排出.
原发性旁路型高胆红素血症 本病是因早期胆红素生成过多而引起的罕见的家族性良性疾病.
非胆汁淤积性结合型高胆红素血症
Dubin-Johnson综合征 无症状的轻度黄疸是这种少见的常染色体隐性遗传病的特征.其基本缺陷是各种有机阴离子及胆红素排泄障碍.但是胆盐排泄不受影响.与Gilbert综合征相反,高胆红素血症是结合型的,因而尿中出现胆红素.此外,由于肝细胞中不明原因地蓄积黑色素样物质,因此肝脏变深变黑,但组织结构仍正常,而且转氨酶和碱性磷酸酶水平通常也不升高.但该病患者尿中常出现特有的粪卟啉异常,伴有其同分异构体Ⅰ:Ⅲ的比例颠倒,其发生机制尚不清楚.
Rotor综合征 这种罕见的疾病类似Dubin-Johnson综合征,但肝脏没有色素沉着.两种疾病只在某些代谢活动方面有微小差别.
胆汁淤积
(阻塞性黄疸)
胆汁淤积是一种因胆流障碍而引起的临床和生化紊乱的综合征.
因为机械性梗阻有时并不存在,所以称胆汁淤积比阻塞性黄疸更合适.婴儿的胆汁淤积
病因学
胆流障碍可发生在从肝细胞,胆小管到Vater壶腹整个通路中的任何一处.临床上区别肝内与肝外的原因是很重要的.
最常见的肝内原因是病毒性肝炎或其他肝炎,药物中毒性和酒精性肝病.较少见的原因包括原发性胆汁性肝硬化,妊娠期胆汁淤积,转移性肝癌以及其他一些不常见的疾病.
肝外原因所致的胆汁淤积常见于胆总管结石或胰管癌.其他不常见的原因包括胆总管良性狭窄(常与以前的外科手术有关),胆管癌,胰腺炎或胰腺假性囊肿以及硬化性胆管炎.