发病机制
主要因素是和饮酒的剂量,病人的营养状态,遗传和代谢特征有关.酒精性肝病的发展与酗酒的剂量及时间长短存在线性关系,虽然不是所有酗酒者都发生明显的肝损害.10g的酒精相当于30ml40度的威士忌,100ml12%的葡萄酒或250ml5%的啤酒.女性每日饮酒精20g或男性每日饮酒精60g,数年后可使肝脏受损.例如,饮用酒精150~200g/d,持续10~12天,甚至使健康人发生脂肪肝.对于酒精性肝炎,患者每日饮用酒精80g约10年,然而发展至肝硬化的平均界限是每日160g,维持8~10年,持续饮酒对于酒精性肝病的发生是重要的.
由于乙醇不能提供热卡,加上乙醇可使食欲下降和因其对肠道和胰腺的毒性作用导致吸收不良,使营养不良加重.仅有营养不良不导致肝硬化,但是缺乏一种或数种营养因素可加重酒精的作用.
乙醇也是一种肝脏毒素,在肝内代谢可引起肝细胞功能严重紊乱.对酒精性肝病的易患性存在明显的个体差异性(仅有10%~15%的酒精性肝病可发展成肝硬化),而且女性更易患(甚至对体表面积进行调整后),这提示其他因素对酒精性肝病的发生也很重要.原因之一可能是女性胃粘膜中脱氢酶含量较少,使酒精代谢减少.酒精性肝病的发生常有家族倾向,所以遗传因素也与酒精代谢有关,有些患者存在乙醇的氧化障碍.而HLA组织相容性复合体分型也与酒精性肝病有关.机体的免疫状态对酒精性肝病的易感性不起决定作用,但免疫机制(尤其是细胞因子介导)对炎症反应和肝脏损害十分重要.
乙醇代谢
乙醇很易从胃肠道吸收,其中大于90%在肝脏通过乙醇脱氢酶(ADH)和一些微粒体酶(微粒体乙醇氧化系统)进行氧化代谢.酒精不能储存,必须被代谢,乙醇脱氢酶产生乙醛,是酒精的主要代谢产物,并可继续被氧化成乙酸盐.乙醛对肝脏及其他脏器具有毒性作用,乙醇转变成乙醛及乙醛转变成乙酸盐或乙酰辅酶A的过程中都可产生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH),NADH穿梭于线粒体,NADH与NAD的比值增高使肝内的氧化还原状态发生改变.因此,乙醇代谢可使细胞内环境处于还原状态,从而干扰碳水化合物,脂质代谢及其他一些中间代谢环节.乙醇氧化伴有丙酮酸还原成乳酸,所以可促进高尿酸血症,低血糖和酸中毒的发生.此外,乙醇氧化还伴有草酰乙酸还原成苹果酸,由此可使三羧酸循环活性降低,糖异生作用减弱以及脂肪酸合成增加.
饮酒后,α-磷酸甘油增加,从而加强甘油三酯合成,产生高脂血症.虽然饮酒后机体的耗氧量正常,但原来用于分解脂肪酸的氧被用于乙醇氧化成乙酸,这种利用氧的转变是饮酒后脂类氧化减少而酮体生成增加的机制.此外,乙醇的代谢还能导致肝脏局部代谢活动增强,从而促进肝腺泡Ⅲ带(终末肝静脉周围区)的缺氧性损伤.这些网络作用结果是使机体处于还原状态,蛋白质合成受抑制,脂质氧化增加.
乙醇在酗酒者体内的代谢过程与非酗酒者的代谢过程是否不同尚不明确.但毫无疑问,长期饮酒会引起肝脏的一些适应性反应,包括滑面内质网肥大和肝脏药物代谢酶活性增强.酒精能诱导MEOS,它对酒精的代谢有部分作用,而且还能诱导微粒体P-450,后者与药物代谢有关.所以,临床上酗酒者对酒精及其他一些药物(包括镇静剂,抗忧郁药,抗生素)的耐受性增强,神经性适应能力也增加,它是药物,其他化学品与乙醇之间复杂的相互作用的结果.
病理学
长期饮酒能引起各种肝脏病理学改变,包括从简单的肝内中性脂肪聚积到肝硬化和肝细胞癌.已被广泛接受的概念认为,酒精性肝病的变化规律是脂肪肝-酒精性肝炎-肝硬化.这几种病变往往可部分重叠,而且在很多病人可同时存在,但肝损害的关键性病变是终末肝微静脉周围以及肝窦房间隙的纤维化.根据病理学观点,最好在诊断酒精性肝病的同时将每个病人的具体病理结果描述清楚.
脂肪肝或脂肪变性是酒精性肝病最早的病理改变,是饮酒所致的最常见的肝脏病变.其肝脏肿大,切面黄,肝脏中增加的脂肪来源于食物,脂肪组织动员的游离脂肪酸以及肝脏中合成和不充分降解,分泌的脂肪.除了再生的细胞区域外,大部分肝细胞内可见大小不等的脂肪小滴.有些融合成较大的液滴(大脂滴型)并占据整个胞浆.脂肪常聚集在3带(中央区)和2带(中间区).脂肪变性的晚期可出现脂肪空泡,通常位于门静脉周围,脂肪空泡由几个肝细胞内的脂肪滴融合而成.其他特征包括：早期出现的水样变性及巨大的环状线粒体.前者肝细胞呈肿胀的气球样,主要由肝细胞内蛋白质及脂蛋白的释放减少所致,这些细胞常变性和不完整.
酒精性肝炎可出现大脂滴型肝脂肪变以及损伤和坏死(常局灶性)引起的弥漫性炎症反应,有时也发生肝硬化.
Mallory(酒精性玻璃样变性),Mallory小体是由肿胀肝细胞内的一些胞浆纤维蛋白沉积所致,其中包含很少的脂肪或不含脂肪.HE染色时Mallory小体看似不规则的紫红色聚集物.Mallory小体虽然是酒精性肝病的特异病变,但也见于某些Wilson病,印度儿童性肝硬化,小肠旁路术后的肝硬化,原发性胆汁性肝硬化(或其他原因造成的胆汁淤积),糖尿病,肥胖症及肝细胞癌.局部对Mallory小体及坏死肝细胞可产生多形核反应.此外,在肝腺泡Ⅲ带可见到肝窦和肝细胞周围的结缔组织.胶原纤维在Disse间隙中也能出现,在肝窦内皮下形成一连续的膜状结构.在这类酒精性肝病中还会出现静脉病变,有些病人的终末肝微静脉周围明显硬化,这种病变称为硬化性玻璃样坏死或中央性玻璃样硬化.在发生肝硬化之前这种病变就可引起门脉高压,而且可能是发生肝硬化的早期表现之一.静脉瘢痕(常见于静脉受阻疾病)能导致无明显硬化的门脉高压.
在脂肪肝发展成肝硬化的中间过程中可见到有弥漫性炎性细胞浸润及坏死的酒精性肝炎.细胞坏死及中央带(Ⅲ带)缺氧会刺激胶原形成.但是在贮脂Ito细胞转化成为成纤维细胞时会发生纤维化,而纤维化可不经过酒精性肝炎直接发展为肝硬化.在严重酗酒者中大约20%的病人可发生肝硬化,其肝脏内可见完整的小结节,正常结构被一些纤维间隔和结节破坏.虽然炎性细胞浸润和脂肪肝是其特征性病变,组织学变化偶尔也类似慢性活动性肝炎.如果停止酗酒,而且肝脏发生再生反应,则可表现为混合性肝硬化
在酗酒者中有小于10%的病人无论肝脏正常还是发生脂肪肝或肝硬化,其肝铁含量都升高.铁分布在肝实质细胞和Kupffer细胞内,这似乎与酒精中的铁含量或酗酒时间长短无关,体内铁的贮存并没有明显升高.
酒精性肝硬化是一种晚期疾病,10%~20%的长期慢性大量饮酒的患者可发生.虽然小结节性硬化是脂肪肝和酒精性肝炎的表现,但在酒精性肝硬化时也很明显.一些存活的肝细胞可再生.肝硬化逐渐从小结节型发展为大结节型,肝脏出现皱缩,变小.
症状,体征和诊断
患者的临床表现因饮酒的方式,对乙醇的肝细胞毒性作用的个体敏感性以及上述组织损伤的类型不同而有明显的差异.患者可在长时间内没有任何肝脏的症状和体征,症状一般与饮酒的量和酗酒的时间长短有关,一般地,病人往往在30多岁时出现明显症状,而40多岁时可出现严重的病变.
仅有脂肪肝的患者通常没有症状,33%的患者可出现肝脏肿大,但表面光滑,偶尔有触痛.常规的生化检查一般也正常,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)常增加.还可出现蜘蛛痣以及由酒精中毒直接造成的高雌激素血症和低雄激素血症的症状.
临床上,可根据病人的临床表现怀疑酒精性肝炎,但确诊要靠病理学检查.在酒精性肝病临床经过的各个阶段中都可见到相应的组织学损害.酒精性肝炎患者可出现疲乏,发热,黄疸,右上腹痛,肝脏杂音和肝触痛,肝肿大及白细胞增多,但这些临床表现在败血症,胆囊炎或机械性肝外胆道梗阻时也可出现.
肝硬化也可无临床表现,或有酒精性肝炎的特征或出现明显的并发症：门脉高压伴有脾肿大,腹水,肝肾综合征,肝性脑病甚至肝细胞癌.
实验室检查
虽然常规的血液学和生化检查有时可提示酒精性肝病,但往往是非特异性的,不能作为确诊的依据.酒精性肝病患者可出现各种形态异常的红细胞,包括靶形细胞,巨红细胞,刺状细胞和口形细胞,而且平均细胞容积(MCV)往往增加,这可能是对酗酒者有用的指标,因为MCV在停止饮酒后逐渐恢复正常.血小板减少症也很常见,可能由于酒精对骨髓的直接毒性作用或继发脾亢所引起.
在酒精性肝炎时,转氨酶水平中度升高(约为250u/L),结合的胆红素血症在医院内也会加重.此外,血清丙氨酸转氨酶(ALT)的活性与血清天冬氨酸转氨酶(AST)比较相对要低(这主要是由于5′-磷酸吡哆醛的丢失所造成),AST与ALT的比值大于2.血清GGT的活性有助于发现酒精性肝病,其价值不在于它有特异性,而在于其在大量酒精摄入和/或酒精性肝病时显著升高.同时测定MCV,GGT和碱性磷酸酶可能是诊断慢性酒精性肝病最好的常规联合实验室检查.肝扫描和超声波检查有时对诊断也有帮助.肝活检是唯一可靠的诊断手段,尤其对酒精性肝炎患者.在酒精性肝病时也可出现其他类型的肝脏疾病.
预后和治疗
如果戒酒,非纤维化的肝损害就可恢复,而且酒精性肝炎,纤维化以及肝硬化病人的存活率明显提高.酒精性肝炎对机体的影响可能取决于发生纤维化和肝细胞坏死的程度.另外,硬化性玻璃样坏死是否可逆转还有待研究.
理论上,这种疾病的治疗很简单明了,但实际上要求病人戒酒却很困难.有时病人在疾病严重发作,社会生活打击(如失业,家庭破裂)以及医生的劝告之后而自愿戒酒,这有助于酒精性肝病的许多病变恢复.除此之外,治疗只能是一些非特异的支持疗法.在急性酒精性肝病停药后,需要提供支持性疗法,维持水,电解质平衡,对于有严重的停药后症状的病人需很谨慎地给予镇静剂(如苯二氮?类).有严重肝病的患者使用过量的镇静剂会诱发肝性脑病
营养及全身支持疗法由来已久.皮质类固醇类药物用于酒精性肝病的治疗尚有争论,但对于较为严重的肝病,尤其在肝性脑病,可能有较好的疗效.对肝纤维化形成的治疗方法(如秋水仙素,青霉胺)的有效性尚未证实.丙基硫氧嘧啶治疗酒精性肝病可能出现的高代谢血症虽然有效,但未被广泛接受.酒精性肝病并发创伤,感染,胃肠道出血,营养不良,体液潴留和门体性肝性脑病时需要格外注意,这些将在本手册的其他章节中讨论.