脂肪肝是脂肪在肝细胞内的过多积聚,这种变化是肝脏对损伤产生的最常见的反应.
肝脏是脂质代谢的中心器官,从食物中吸收以及由乳糜微粒或脂肪细胞释放入血的游离脂肪酸(FFA)构成了一个小的可迅速被利用的脂池,而且由此可为空腹动物提供机体所需的全部能量.一些FFA通过肝脏摄取,并与肝脏合成的一部分脂肪酸共同构成肝内的脂池,其中少部分在肝内被氧化成CO2 供能,而大多数则被迅速掺合到合成脂中去(如甘油三酯,磷脂,糖脂及胆固醇脂).这些合成脂部分进入缓用脂池,即由细胞的结构脂和贮存脂所构成,大部分甘油三酯则进入一个用于脂蛋白合成的活动脂池,在那儿它们与特异的载脂蛋白结合,合成后的脂蛋白(如极低密度脂蛋白)被分泌入血浆.肝脏对脂肪降解也起作用如低密度脂蛋白和乳糜微粒残余物).
当肝内脂肪积累超过肝脏正常重量的5%时则发生脂肪肝.在大脂滴型脂肪肝,大的脂肪滴充满肝细胞,使细胞核向周边移位,肝细胞呈脂肪细胞样镜下观.肝内脂质积聚通常是甘油三酯,这是因为肝内所有的脂肪酸构成的脂中甘油三酯的转化率最高.肝脏从脂肪组织和食物中摄取FFA无限制性,但肝细胞通过氧化作用,脂化作用及VLDL的分泌代谢FFA有限制性.
在小脂滴型脂肪肝,小的脂滴在肝内积聚,细胞呈泡沫样,细胞核居中.甘油三酯在细胞器(如内质网)中积聚,表明存在广泛的代谢障碍.由于线粒体的损伤阻碍了FFA的氧化及VLDL分泌所必需的载脂蛋白的合成受抑制,导致了甘油三酯的积聚.
在磷脂沉积症,磷脂的积聚与服用一些药物(如乙胺碘呋酮)有关.肝细胞肿大,呈泡沫样.
病因学
肝脏弥漫性的脂肪变常呈区带性分布,而且与许多临床上所见的疾病有关.在发达国家,酗酒,肥胖,糖尿病是大脂滴型脂肪肝最常见的原因,其他原因包括营养不良(尤其是伴kwashiorkor病的儿童进食蛋白质缺乏饮食),先天性代谢紊乱(糖原,半乳糖,酪氨酸或高半胱氨酸),药物(如皮质类固醇)及伴发热的系统性疾病.小脂肪滴型脂肪肝可发生于妊娠急性脂肪肝,Rey综合征,一些肝脏毒性药物(丙戊酸,四环素,水杨酸盐)及先天性代谢缺陷(如尿素循环酶缺乏或FFA在线粒体中的氧化障碍).
局灶性脂肪肝很少见,对它的了解也不够.这种脂肪变呈结节性,而且常位于肝包膜下.在超声或CT下,呈多发性占位特征病变.在肥胖或酒精性肝病患者这种局灶性脂肪变很常见.
发病机制
肝脏中甘油三酯的堆积是由于从FFA合成过多或以VLDL方式从肝细胞中输出减少所致.甘油三酯合成的增加可能与FFA的运输增加或来源增加(从食物或脂肪组织代谢),乙酰辅酶A合成增加或FFA在肝脏氧化减少有关.甘油三酯的清除降低,与载脂蛋白,磷脂及胆固醇结合减少,导致VLDL分泌减少.
与脂肪肝发病有关的几种可能的机制既可单独作用,也可共同发挥作用.在肥胖症,来源于饮食或从脂肪组织中动员的脂肪增加.FFA氧化降低可能与四氯化碳,黄磷,缺氧及某些维生素缺乏(如烟酸,核黄素及泛酸)引起的脂肪肝有关.脂蛋白产生或分泌受阻常常是甘油三酯在肝脏中积聚的主要原因,而载脂蛋白合成降低是几种中毒性脂肪肝和蛋白质-热卡营养不良性脂肪肝的最主要的发病因素,蛋白质合成的中毒性抑制,通过mRNA合成或翻译的抑制导致脂肪肝.
在小脂滴型脂肪肝,甘油三酯,FFA,胆固醇及磷脂以小脂滴形式在亚细胞器中积聚.虽然不同原因引起的病理及临床特征在某种程度上相一致,但基本致病机制不清.其生化基础可能是线粒体氧化途径的破坏,抑制FFA的氧化及VLDL装配所需的脂蛋白的合成.
脂肪肝也可由其他中性脂肪的积聚而形成,在Wolman病及胆固醇脂贮积症中可发现脂肪及胆固醇(偏振显微镜下的菱形双折射结晶),小到中等的脂肪空泡.在Niemann-Pick病中可见肝细胞及kupffer细胞中神经鞘磷脂的堆积,细胞呈泡沫样.
病理学
当脂质堆积明显时,肉眼观肝脏增大,表面平滑且苍白.镜下观,肝脏总体结构可正常.甘油三酯沉积并相互融合形成大的脂滴而将细胞核推至周边.在典型的病例中,如酒精性脂肪变性,肝细胞内充满脂肪空泡,将细胞核推至周边,肝细胞外形像大的脂肪细胞.在小脂滴型脂肪变性,在内质网及未融合的次级溶酶体内可见小的脂滴,肝细胞胞浆呈泡沫样,胞核位于中央.
肝毒性物质主要影响蛋白质的合成或蛋白质营养不良导致的肝内脂质聚集主要发生在1带(外周).小脂滴型肝内脂质聚集主要发生于3带(中央).
症状,体征和诊断
大脂滴型脂肪肝常常在体检时因无痛性,平滑而广泛的肝肿大而被发现,多见于酗酒,肥胖或糖尿病病人,也可出现右上腹疼痛,触痛及黄疸,或可能因代谢因素出乎意料地突然死亡的病人,脂肪肝可能是唯一的异常体征.
脂肪肝与其他肝病时常作的生化检测异常常不一致,碱性磷酸酶或转氨酶可轻度升高,超声尤其是CT可发现过多的脂肪.脂肪肝可能只有靠肝活检才能诊断.因为脂肪在肝中的积聚可提示肝毒素的作用以及未知疾病或代谢紊乱的存在,所以脂肪肝的诊断可促使对病人作进一步的评估.
非酒精性脂肪肝肝内也有脂肪沉积,常见于肥胖或糖尿病女性病人.在空肠旁路术,营养不良者也可发生,与某些药物(如糖皮质激素,合成的雌激素,乙胺碘呋酮,他莫昔芬)也有关,可出现肝肿大,组织学诊断依赖于大脂滴型脂肪变和小叶炎症,有时伴有纤维化和Mallory玻璃样小体.这种情况常常出现在因其他原因作肝活检的病人,如血浆转氨酶升高2~3倍而无症状的病人.诊断时要确保没有饮酒.
小脂滴型脂肪肝有明显的症状,如疲乏,恶心,呕吐,其后可迅速出现黄疸,低血糖昏迷和播散性血管内凝血.
预后和治疗
大脂滴型脂肪肝本身无害,通常可逆转.甚至在局灶性病人(如妊娠期脂肪肝,早期分娩可挽救生命)也可发生逆转.酒精性脂肪肝可伴有炎症和坏死(酒精性肝炎)和长期肝损并出现肝硬化.小脂滴型脂肪肝发病较急,若病人存活往往可逆转.
除了去除病因或治疗基础疾病外无特别的治疗方法,甚至肥胖和糖尿病性脂肪肝一般认为也不发展为肝硬化.虽然像酒精或四氯化碳(亦可导致肝坏死)的肝毒性物质最终可导致肝硬化,但是没有脂肪肝可导致肝硬化的直接证据,需要一些其他因素参与.
非酒精性脂肪肝预后多较好,无组织学或临床表现的进一步发展,有些患者可出现肝纤维化并发展为肝硬化.肥胖病人应减轻体重,虽然对其益处尚无证明.未经临床对照的报道表明熊去氧胆酸治疗有效.