非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）最常见的原发病为超重、肥胖和2型糖尿病。组织学表现为肝细胞脂肪贮积、小叶内炎症伴气球样变、纤维化或Mallory透明小体时，称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。最近有把肝脏转氨酶检测正常而伴有代谢综合征者（metabolic syndrome，MS）的NAFLD，称为静态性NASH，其组织学有2个较突出的非炎症性特点，即气球样变和核糖原化，它们与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）伴同的糖脂代谢紊乱密切相关。近来全球流行病学的调查表明，NAFLD的患病率为17%~33%。目前以超声和血清转氨酶为普查筛选的手段需改进，因超声可漏诊约1/3患者，而丙氨酸氨基转移酶正常者不能排除诊断。由于NAFLD与MS的关联，现已趋于纳入MS的相关组分进行人群筛查。本期范建高等对上海市3175例成人调查发现，NAFLD患病率为15.4%，有9项与MS相关的指标与NAFLD密切相关，这有助于扩大人群检查时借鉴。最近日本报道对3432例成人的调查，NAFLD与非酒精性非超重脂肪肝的患病率分别为9.3%与4.1%，作者肯定了中央性体脂分布及体脂分布百分率测定的预测意义。   

    IR和脂肪组织（adipose tissue，AT）脂解增高是NAFLD发病机制的中心事件。相应发生的高胰岛素血症和高游离脂肪酸（FFA）血症两个基本代谢缺陷，使葡萄糖毒性和脂肪毒性造成肝损害，并诱致系统性代谢应激，产生代谢功能不全综合征。AT是全身能量的补给储库，90%以上的总体能量以甘油三酯（TG）形式贮于脂肪细胞（AC）。AT不仅是储脂和脂解部位，AC能分泌瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子α（TNFα）、血管紧张素原、纤溶酶原激活物抑制物1、性激素和皮质醇等至少17种多肽AC因子，它们都与β细胞功能障碍有关。AC的胰岛素敏感性受遗传和环境因素的影响。遗传易感性的相关基因累及肥胖及其分布、脂肪酸（FA）的摄取及其氧化、肝脂质的贮积及其释放入血、氧应激、内毒素和TNFα的产生及其受体、细胞因子的合成等。环境因素则主要与生活方式、饮食、运动及肠菌过度生长等有关。AT对胰岛素敏感性改变是IR发生的关键因素，其突出表现是抵抗胰岛素介导的对脂解的抑制，基础脂解率增高导致FFA释出增多。已证实长链脂肪酸、胰岛素、内毒素、TNFα、白细胞介素-1、过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARs）表达、乙醇等均可促使FFA透膜摄取增加。FFA在细胞水平增高的影响甚至可发生在IR之前。FFA除直接细胞毒作用外，可抑制胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇-3激酶信号途径；下调AC和肌细胞的葡萄糖转运蛋白-4活性致葡萄糖吸收减少；减少肝利用葡萄糖能力，提供葡萄糖异生底物并增加磷酸烯醇丙酮酸羧激酶活性，使肝糖异生增加，肝葡萄糖排出增加。FFA还具有内毒素、促炎因子、肝星状细胞增殖因子、细胞凋亡诱导剂的作用。长链脂肪酸与内毒素脂多糖类脂A成分有类似性，它可诱导内毒素受体表达，并促TNFα产生增多。本期李夏等的报道表明，FFA与内毒素起协同致病，并下调肝脏PPARα表达诱致FA氧化分解障碍，促进NASH形成。   

AC和肌肉的IR促使肝部分性IR形成脂肪肝，而NASH的IR持续进展主要与两个机制有关，即肝对胰岛素廓清减低及慢性抑制物kappa激酶β（IKKβ）激活。IKKβ通过肝氧应激和TNFα激活促进核因子-κB（NF-κB）活化，IKKβ-TNFα循环的自身增强促进胰岛素受体底物、磷脂酰肌醇-3激酶信号障碍，反应性氧化物/脂质过氧化增加、线粒体解耦联蛋白-2在AC、肝脏和β细胞表达上调/三磷酸腺苷储备减低等慢性氧应激和凋亡应激损害。本期赵彩彦等报道，脂肪性肝病大鼠肝组织NF-κB活性增强伴PPARs表达改变与炎症反应有关。NF-κB具有肝细胞保护和促炎症/凋亡的双重性，但NASH可在不转导表达NF-κB细胞保护模式下，诱导NF-κB信号促进Fas和TNFα的表达。   

     NAFLD/NASH的脂变肝细胞可表达AC特异性基因及部分AC因子，这种特性可体现糖脂毒性损害的一体化。PPARγ和甾醇调节元件结合蛋白-1c两转录因子的表达对介导AT与肝脏的糖脂代谢紊乱起重要的作用。胰岛素、FFA和葡萄糖可刺激肝脏表达此两因子增加脂质生成，并抑制胰岛素受体底物介导的胰岛素信号途径。FA与葡萄糖代谢之间存在着Randle循环，即FA与葡萄糖竞争氧化而减少葡萄糖的利用，FA与葡萄糖的利用呈反比抑制关系。近年来提出单门控假设（single gateway hypothesis）认为，内脏脂肪脂解释出的FFA，通过肝对葡萄糖与脂质的代谢协调整合，表现其系统性代谢损害作用。内脏AT较外周AT易脂解导致IR，这主要与内脏AC富含肾上腺素能受体、抵抗素产生较多、表达11β羟类固醇脱氢酶-1活性较高，诱导无活性的可的松为有活性的皮质醇增加、基础和餐后高FFA直接经门静脉流入肝脏有关。   

    NASH与异位脂肪沉积的发生有关。长期能量过剩时，AC内的TG过度蓄积可导致脂肪合成及氧化途径减弱，长链脂肪酸或非酯化性FFA由AT转流向肝脏、肌肉、心脏和胰腺等非AT部位，在瘦素抵抗及脂联素缺乏，丧失抗脂肪毒性保护能力的内环境改变下，发生与糖脂毒性相关的NASH、心血管疾病、IR及2型糖尿病等多系统损害。肝脏在代谢应激时作为第二能量储库发生肝脂肪储积，但肝脏并非是储存TG的器官，它参与转运内源性TG至FFA利用场所，扩大了异位脂肪沉积累及的组织损害及代谢改变。瘦素和脂联素都可通过环磷酸腺苷依赖性途径抑制NF-κB信号，它们调节糖脂代谢连接AT和整体之间的能量平衡。肥胖、糖尿病和NASH患者存在瘦素作用不足的瘦素抵抗及脂联素产生减少。瘦素抵抗可增加神经胺及诱生型一氧化氮合酶的产生，诱致脂肪毒及脂肪凋亡发生。低脂联素血症则和NASH的IR、TNFα表达增加、肝对活性氧和细胞因子损害敏感性增加、肝内类症和坏死的发生有密切关系。   

    对NAFLD/NASH的评估应包括明确诊断、判断影响预后的因素、评估MS累及的其它器官病变状态。多数NASH虽然其肝内炎症相对较轻，但却有潜在的肝纤维化进展。最近对NASH的自然史观察表明，NASH的肝纤维化进展速率大约每年进展0.059纤维化单位，但严重者每年可达0.28纤维化单位。因此应依据综合评估有针对性的合理治疗。目前辅助治疗的药物主要为胰岛素增敏剂及保肝药。本期高志强等报道，胰岛素增敏剂二甲双胍能改善高脂饲养大鼠脂肪肝的病变程度，伴同有IR、糖脂代谢及肝功能的改善。动物实验及临床治疗NASH的观察表明，二甲双胍能抑制肝TNFα的表达及许多TNFα诱导的反应，但肝组织学的坏死炎症或纤维化无明显改善，故需扩大临床研究验证其效果。本期陆伦根等报道的二氯醋酸二异丙胺治疗NAFLD，能改善糖脂代谢及肝功能，该药在体内能生成甲硫氨酸和甘氨酸，前者是抗氧化剂，而甘氨酸最近认为有抑制NF-κB活化，减少TNFα和反应性氧化物等作用，此潜在的功效也需进一步研究予以证实。