非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遗传-环境-代谢应激相关性肝脏疾病,病理上包括单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化等类型。NAFLD治疗方法很多,但其临床疗效的评估标准尚在探讨过程中。目前,一般认为NAFLD的治疗重点在于去除病因,治疗原发疾病;调整饮食,纠正不良生活习惯,合理运动以及辅以一定的药物治疗。
NAFL虽在临床上仅表现为影像学的肝脏脂肪蓄积,而无肝功能损伤的表现,但多已出现胰岛素抵抗现象,口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验等异常,同时大多合并体重、血脂和血糖等指标超过正常范围,因此,针对NAFL的治疗主要以调整膳食结构、纠正不良的饮食习惯,积极参加体育锻炼、控制体重等为主。NAFL患者在接受一段时间的饮食、运动和行为纠正等治疗后,肥胖、高脂血症等胰岛素抵抗现象将会明显好转,OGTT试验和胰岛素释放试验结果也将有改善,患者的腹胀、肝区隐痛等症状将会缓解;在持续3个月以上的治疗后脂肪肝病变影像学变化将会减轻或消失。如能进行肝脏穿刺活体组织检查将是NAFL疗效评估最有说服力的手段。鉴于NAFL是代谢综合征的组成部分,而糖脂代谢紊乱及其相关的动脉粥样硬化性心脑血管事件可能是影响NAFL患者远期预后的主要因素。为此,对于NAFL的疗效评价除需通过实时超声、CT平扫,甚至肝活体组织检查观察肝内脂肪沉积程度是否减轻甚至消退外,还需定期观察体重指数、腰围、腰/臀比、血压、眼底动脉硬化等人体学指标,以及血脂全套、糖耐量试验等实验指标。有条件的单位最好能观察血液游离脂肪酸、胰岛素抵抗指数、超灵敏的C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、1型纤溶酶原激原激活物抑制物等的动态变化,以反映胰岛素抵抗和全身炎症反应。血清胆碱酯酶以及胆固醇酰基转移酶的动态观察则可能有助于帮助判断肝内脂肪沉积的减轻程度,而肝功能生物化学指标的动态观察有助于及早发现减肥、降血脂、以及降糖药物的肝毒性。事实上,治疗NAFL的最终目的是减少代谢综合征以及肝病相关残疾和死亡的发生,因此长期随访大宗干预样本2型糖尿病、动脉硬化性心脑血管事件以及NASH的发生率非常重要。然而国内外至今尚乏这方面的研究报道。
NASH病变是在NAFL基础上出现肝细胞的炎症和坏死,同时多半NASH患者肝纤维化指标异常,提示其肝脏启动了纤维化进程。因此,NASH患者在饮食、运动和行为纠正等综合治疗的基础上,应注意加强保护肝脏治疗。可考虑补充必需磷脂以维持细胞膜的稳定性,促进修复损伤的生物膜,降低炎症反应。维生素E、还原性谷胱甘肽等抗氧化剂可增强机体抗氧化保护机制,减轻脂质过氧化所致的肝细胞炎症反应。微生态制剂可调整肠道菌群,减少内毒素的产生,可能会改变脂肪性肝病的病程。对NASH的治疗效果的评估应着重注意肝功能酶谱的变化和血清肝纤维化指标的变化,如这两类指标能恢复正常,其余评价体系可参考NAFL的疗效评估方法。对NASH的诊断和疗效评估,提倡肝脏穿刺活体组织检查。此外,血清内毒素、肿瘤坏死因子-α、脂质过氧化物以及小肠细菌过度生长等的检测可能有助于NASH疗效以及药物作用机制的评估。脂肪性肝硬化的治疗主要为对症支持治疗,必要时可考虑行肝脏移植手术治疗,其疗效和生存期均高于其他肝硬化的肝移植患者,可提高生存质量。
国外有学者回顾自1967年以来Medline收录的35篇NAFLD/NASH的临床试验报道,其治疗方法涉及节食、节食+运动、减肥药物、减肥手术、细胞保护剂、抗氧化剂、降血脂药物、降血糖药物、以及节食+细胞保护剂和维生素E+匹格列酮等方面。绝大多数研究为样本量小(中位数10例)的开放试验,且病例入选标准、观察指标、疗程及治疗终点不一。尽管肝活体组织检查为判断疗效的金标准,且线粒体形态改变有助于了解病情变化,但多数研究仅根据影像学改变、转氨酶、血脂、血清脂质过氧化物、胰岛素抵抗,以及体重指数、腰围等考核疗效。将来磁共振光谱学可望用于准确判断治疗前后肝脏脂肪含量和三磷酸腺苷储备状态的改变。此外,体育锻炼的耐受性、生活质量、治疗费用等复杂指标有助于NAFLD疗效的全面评价。总之,至今国内外尚缺乏高质量的有关NAFLD/NASH的临床试验,许多问题均有待完善和实施。