北京大学医学部微生物学系庄辉

　　乙型肝炎 (以下简称乙肝) 是一个严重的公共卫生问题。全球60亿人口中，约1/2人口生活在HBV高流行区，约20亿人证明有HBV感染，3～4亿人为HBV慢性感染，其中25%～40% 最终将死于肝硬化和肝癌。世界卫生组织报告，全球前10位疾病死因中乙肝占第7位，每年因乙肝死亡约75万例。
　　根据我国卫生统计年鉴资料，2002年我国发病前10位的传染病依次为病毒性肝炎、结核病、腹泻病、淋病、麻疹、伤寒、梅毒、疟疾、肾综合征出血热、猩红热 。病毒性肝炎发病占首位，其年发病数约66万例。
　　1991年美国CDC 报告，全球HBV感染的地区分布分高、中、低三种类型(见下表)。

　　根据1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查资料 ，我国属于HBV高和中流行区。但最近资料表明，近年来，乙肝流行病学特征已发生明显改变，主要与下列因素有关：(1) 不同HBV流行区之间的人口流动增加；(2) HBV疫苗接种使人群对HBV的免疫力提高；(3) 社会经济状况改善，医疗服务项目增多，增加了医源性传播：(4) 生活水平提高使家庭内传播减少；(5)生活方式改变，如静脉内注射毒品、性乱行为等增加了HBV水平传播；(6) 由于乙肝的各种治疗药物和治疗方法导致HBV变异株的发生。
　　近年来乙肝流行病学特征的变化主要表现在以下几方面：
　　(一) 传播途径发生改变
　　由于新生儿 HBV 计划免疫，母婴传播比例下降，但医源性传播、性传播及肠道外传播 (如静脉内注射毒品等) 明显上升。世界卫生组织报告，全球每年新发生的乙肝患者中，约32%是由不安全注射引起的。李艺新等调查我国云南等10个省安全注射 (一人一针注射)情况，1996年该10个省的平均安全注射率仅为18%，通过3年世界银行安全注射项目的实施，1999年该10个省的平均安全注射率升至63%，但仍有37%为不安全注射。
　　(二) HBeAg阴性乙肝增多
　　意大利分析1975～1985年538例慢性乙肝患者中，HBeAg阴性乙肝占42%，但1997年718例慢性乙肝患者中，HBeAg阴性乙肝升至89%。亚洲慢性乙肝患者中，HBeAg阴性者日本为19%；中国大陆为21%，台湾为20%，香港为11%；印度为16%。在亚洲平均50% HBeAg阴性的慢性乙肝患者存在前C区突变。
　　HBeAg 阴性慢性乙肝具有下列临床特点：(1) 中度/重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大；(2) 与年龄相关：患者年龄较大；(3) 疾病自发或持续减轻极少发生；(4) 何时停药难以确定；(5) 治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短。如儿童时期发生HBeAg阴性乙肝，一般家庭内感染率高；肠道外暴露率低；急性乙肝发生率低；HBeAg阳性率低。
　　近年来，HBeAg 阴性的慢性乙肝流行率升高原因是：(1) 持续免疫压力导致突变株选择；(2)长期治疗导致病毒变异；(3) 前C和C启动子变异；(4) 检测方法的灵敏度提高。
　　(三) HBV感染和肝癌发病下降据世界卫生组织估计，HBV疫苗接种组的乙肝感染率较未接种组下降77%。我国对河北、湖南、广东、广西、上海、北京等6个HBV疫苗观察点调查表明，接种组乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为1?1%，未接种组为15?8%，下降14?4倍。
　　北京市通过多阶段随机抽样，分析免疫接种卡和传染病报告卡，评价乙肝疫苗免疫对乙肝发病率的影响。北京市于1988年开始实施儿童乙肝疫苗计划免疫，1989年建立乙肝疫苗免疫接种卡报告系统。1988～1992年儿童乙肝疫苗的覆盖率为57?8%，1993～2001年上升至95%。乙肝病例报告从1980年开始。在实施乙肝疫苗计划免疫早期 (1990年)，由于儿童乙肝疫苗的覆盖率低，0～4岁和5～9岁儿童的乙肝发病率仍较高 (分别为20?5/10万和 18?6/10万)，与整个人群的乙肝平均发病率接近 (22?1/10万)。 但随着儿童乙肝疫苗覆盖率升高，其乙肝发病率逐渐下降，至1995年0～4岁和5～9岁儿童的乙肝发病率分别为0?6/10万和3?4/10万，2001年分别为0?4/10万和0?8/10万。但在1990～2000年间，成人乙肝发病率仍维持在较高水平 (见下表)。

　　
　　婴儿常规乙肝疫苗免疫不仅可预防急性乙肝，还可降低慢性乙肝的发病率和死亡率。虽然目前评价乙肝疫苗免疫对慢性乙肝的影响为时尚早，但广西隆安县的研究表明，婴儿常规乙肝疫苗免疫可降低肝癌的死亡率。该县于1985年对1～10岁儿童进行了乙肝疫苗免疫，1987年开始实施儿童乙肝疫苗常规免疫，儿童乙肝疫苗的覆盖率维持在89?8%左右。 从该县肿瘤监测系统收集肝癌的死亡资料，并对各出生群组于乙肝疫苗常规免疫前和14年后肝癌死亡率进行了分析，结果10～19岁组的肝癌死亡率明显下降，1969～1988年为5?7 /10万，1996～2001年降至 0?4 /10万。虽然其他年龄组人群的肝癌死亡率也有所下降，但远不及 10～19 岁组明显 (见下表)。

　　台湾报告，6～14岁儿童肝癌的年平均发病率由1981～1986年的0?7/10万，1986～1990年为0?57/10万，1990～1994年降至0?36/10万。美国分析1978～2000年HBV感染情况，自1981年实施乙型肝炎疫苗免疫后，乙型肝炎发病率有明显下降。
　　(四) HBV变异株增加HBV的突变率较高，其原因是：(1) HBV通过逆转录不对称复制导致高突变率；(2) 病毒复制率高(每天产生1011～12新的病毒颗粒)；(3) 某些HBV基因型突变率较高，如C基因型的前C区突变率较B基因型高。
　　HBV的不同基因区均可发生突变，但主要有以下几种：(1) S区和前S区变异: S基因“a”决定簇 G 145 R 变异，可产生免疫逃逸株，其与抗-HBs 的亲和力降低，常规乙肝疫苗免疫无效。(2) C区和前C区变异: 前C区 G1896A 变异，出现TAG 终止密码子，因此，不能编码HBeAg；C区启动子 A1762 T 和 G1764 A 的双变异，可使前C区mRNA 的产量减少。HBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg有关。 HBeAg阴性乙肝患者 G1896A 和/或A1762 T 和 G1764 A变异较HBeAg阳性患者更常见。HBV nt1762/1764变异还与患者的临床类型有关，慢性乙肝重度和肝硬化患者中 nt1762/1764突变株发生率高于非活动性HBV携带者及轻度和中度慢性乙肝患者。(3) P区变异: 最常见的是HBV多聚酶区发生YMDD变异，即M 522 V 或M 522 I 变异。前者常伴有 L 528 M变异。长期应用核苷类药物治疗可能出现此类变异株。王宝恩等报告，应用拉米夫定治疗慢性乙肝，1年后YMDD变异株的发生率为10%，2年为40%，3年为58%，4年为66%，5年为81%。
　　HBV变异株可否直接致病？有研究表明，HBV变异株可引起急性乙肝包括暴发性肝炎，但至今尚无关于一开始即由前C区HBV变异株引起慢性乙肝的报道，因 HBeAg对HBV持续感染是必需的，因此，前C区变异株不能有效导致免疫耐受。HBV变异株也不存在垂直传播，这与土拨鼠模型的研究结果不同。
　　(五) HBV基因型研究
HBV 基因分型的标准是：全基因核苷酸序列异源性≥8%，或S基因区核苷酸序列异源性≥4%为不同基因型。目前，HBV可分为8个基因型，即A、B、C、D、E、F、G 、H基因型。HBV基因型的地区分布见下表。

　　对我国部分省市慢性乙肝患者的HBV基因型检测表明，约60%为C基因型，30%为B基因型，另有少数为D基因型和B、C基因型混合感染。
　　HBeAg阴性患者的前C变异与基因型有关。A基因型患者中有前C变异者仅占10%，但D基因型患者中，71%为变异株。此外，D基因型患者的HBeAg转换较A基因型晚。
　　C基因型患者nt1762/1764变异较B基因型多见(70%:40%)。HBV基因型与血清中HBV DNA水平有关。本室对119例HBV B基因型和C基因型血清HBV DNA水平比较表明，C基因型患者血清HBV DNA水平明显高于B基因型(6.18Log∶5.61Log)。
　　多数报道认为，感染C基因型HBV后易发展成慢性乙肝、肝硬化和肝癌。许军等报告，慢性乙肝患者的C基因型比例明显高于HBV慢性携带者。本室检测62例慢性乙肝和41肝硬化患者，两组均以C基因型为主(分别为71.4%和92.9%)，提示C基因型感染可能与乙肝慢性化有关。

　　(六) HBV感染的自然史研究
　　HBV感染一般可分为4个期：(1) 免疫耐受期: 表现为HBeAg阳性，HBV DNA高水平，ALT正常，此时期治疗一般无效。(2) 免疫清除期: 表现为HBeAg阳性，HBV DNA较高，ALT升高，此时期治疗有效。(3) 免疫转换期: 表现为HBeAg自发阴转，HBV DNA测不到或低水平，ALT正常，此时期抗病毒治疗一般无效。(4) 免疫逃逸期：表现为抗-HBe阳性，HBV DNA高水平，ALT升高，病程反复，极少能自发减轻，此时期需要抗病毒治疗。
　　于新生儿儿时期感染HBV，约90 % 以上将发展为慢性；成年时期感染HBV，约5%～10%将发展成慢性。慢性乙肝患者的5年肝硬化发生率为12%～25%；肝硬化患者的5年肝癌发生率为6%～15%，5年肝功能衰竭的发生率为20%～23%。
　　HBeAg阴性乙肝的自然史与HBeAg阳性乙肝不同，其主要特点是：(1)慢性肝炎病情不减轻；(2)生化学和病毒学标志反复升高；(3) 可30～40年无症状；(4) 约45岁左右发生肝硬化；(5) 10年后约25%发生并发症。