2007年的肝病治疗用药，热点仍集中在乙肝药品中，随着乙肝抗病毒治疗的深入人心，核苷类药物市场发生着翻天覆地的变化：拉米夫定王朝的衰退仍在加速，恩替卡韦则继续书写它的神奇，抗病毒新药替比夫定强劲来袭，新上市的国产阿德福韦酯也正奋力抢占自己的一席之地……2007年是带给我们惊喜的一年，也是值得回味的一年，我广州新特药房总结了2007年肝病热点药物，与大家分享。   1、恩替卡韦——以低耐药与强效抗病毒赢得一致好评       从2006年2月25日登陆中国自今，美国百时美施贵宝的乙肝抗病毒用药——恩替卡韦就一直是大众瞩目的焦点，他强力的抗病毒效果，极低的耐药率，得到了专家和患者的肯定，而高昂的价格又让一些患者望而却步。2007年，新的研究数据再次证实了人们对它的厚望：来自欧洲肝病研究学会的报道，在恩替卡韦初治者中第4年没有发现新的耐药患者，而之前报道的恩替卡韦3年耐药率<1%。11月，来自第58届美国肝病研究学会年会的报道显示，恩替卡韦治疗HBeAg阳性初治者第4年保持对HBV的持续抑制，有91%患者实现HBV DNA下降到检测不到水平，ALT复常率为88%,并在第3到第4年间又有16%患者实现了HBeAg的血清转换。     在赢得人们的信任之后，恩替卡韦在全球的销量也一路飙升，2007年第三季度，博路定（恩替卡韦）的净销售额已达到7200万美元，几乎与2006年全年的净销售额持平，而2007年前三季度的净销售额为1.76亿美元，比上一年同期增长了274.47%。难怪著名的咨询公司——Decision Resources的最新调研报告认为：至2015年博路定将主导乙肝药品市场。   点评：正如人们期望的那样，恩替卡韦逐渐成为拉米夫定的替代品，低耐药与强效抗病毒的完美结合，满足了人们目前对乙肝抗病毒药的要求，但高昂的治疗费用，表现平平的血清转化率，以及被有心者夸大宣传的“致癌性”，都是施贵宝公司在2008年需要去细细琢磨的问题。   2、替比夫定——高明的乙肝市场入侵者       对于HBeAg阳性慢性乙肝患者来说，治疗乙肝药物的强效抑制病毒作用固然非常重要，但实现HBeAg的血清转换才是患者最需要的。不少专家都曾提出：“强效 HBV DNA 抑制”与“高血清转换”应共同作为评价核苷类似物疗效的重要指标，替比夫定就正是这么一个具有双重功效的抗乙肝病毒新药。     替比夫定是诺华公司于2007年4月8日在国内上市的乙肝新药，他的抗病毒作用仅次于恩替卡韦，优于拉米夫定和阿德福韦酯，其强效抗病毒作用是毋庸置疑的，同时，在同类核苷类抗乙肝病毒药物中，替比夫定具有最高的HBeAg血清转换率和最好的安全性，是唯一的一个妊娠B级核苷类抗乙肝病毒药物。     但较高的耐药率却是替比夫定的硬伤，在全球最大的乙肝患者试验中，替比夫定的2年耐药率在HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者中分别为8.6%和21.6%，这也是替比夫定未能进入美国乙肝一线用药的主要原因。诺华是个聪明的入侵者，他们利用业界专家提出的“乙肝治疗线路图”的概念，对核苷类抗病毒药做了长期的试验与分析，结果显示：24周的抗病毒疗效能预示长期的治疗效果。使用替比夫定的初治者在24周时，如果其HBV DNA水平下降到不可检测水平，那么治疗2年后，这些患者都取得了神奇的疗效（图1）。而24周效果不佳者，则可以根据实际情况调整治疗方案。这样，既解决了较高耐药率的困扰，又能对患者进行跟踪管理。   图1 24周时HBV DNA检测不到患者2年时疗效显著   点评：替比夫定的上市，宣告了拉米夫定王朝的完全瓦解，乙肝药物市场进入四足鼎立的阶段；同时，替比夫定也为乙肝患者提供了更多的选择，发展前景看好。而诺华公司化劣势为优势的市场攻占策略也值得我们好好体会。   3、代丁——占据天时地利的国产阿德福韦酯       2年前，代丁作为国内第一个上市的阿德福韦酯而轰动了整个乙肝用药市场，它也成为我国第一个拥有自主知识产权的乙肝一线用药。去年，名正告代丁的侵权再次引起国内的普遍关注。到了今年，代丁已从喧嚣走向平静，但它的销售额却在稳步上升，不仅坐稳了阿德福韦酯类产品销售榜榜首，业已成为国内乙肝用药市场的排头兵。     阿德福韦酯是核苷类抗乙肝病毒药，能快速有效降低患者血清中HBV-DNA水平，并具有耐药率低，耐受良好等优点，与其他核苷类抗乙肝病毒药合用未发现交叉耐药现象，可作为拉米夫定耐药患者的替代用药，是目前世界公认的乙肝抗病毒一线用药之一。   点评：阿德福韦酯作为拉米夫定高耐药的补救产品，在拉米夫定一品独大的年代赢得了很高的呼声，而代丁作为我国自主研制的阿德福韦酯，抢在贺维力、名正、恩替卡韦之前，占领了国内乙肝市场，赢得了先机，也赢得了丰厚的回报；同时，经过2年的实践证明，国产阿德福韦酯效果稳定，安全可靠。   4、佩乐能——按个体化给药的经典长效干扰素       2007.4.5 上海，在干扰素研发领域处于全球领先地位的先灵葆雅公司宣布：佩乐能（聚乙二醇干扰素α-2b）经国家食品药品监督管理局批准，正式用于治疗慢性乙肝，这也是继派罗欣之后的又一个用于慢性乙肝治疗的长效干扰素。     干扰素用于慢性乙肝治疗已有近20年的历史，它通过诱导免疫系统产生抗病毒因子来杀死病毒，具有抗病毒和调节免疫的双重作用。干扰素不存在耐药现象，HBeAg血清转化率也很高，是目前最常用的治乙肝药物。但它的不良反应众多，药物半衰期短，需每日注射维持治疗浓度，且多种因素都影响到它的疗效。     佩乐能正是根据普通干扰素的诸多弊端进行改良后的长效干扰素。干扰素通过聚乙二醇化后，增大了分子量，从而延缓干扰素通过肾脏代谢的速度，使药物能在体内长时间维持治疗浓度，减少了注射次数（每周注射一次），起到“长效”的作用；同时，聚乙二醇化的修饰基团分子量足够小，保证了干扰素的抗病毒活性不被破坏。另外，佩乐能按不同体重人群精心设计了多种规格的注射剂，在保证药效的同时减少了大剂量干扰素带来的不良反应，增加了患者的用药安全。   点评：长效干扰素已在包括美国、中国在内的多个国家做为乙肝治疗的一线用药，而佩乐能将长效干扰素的特点表现得淋漓尽致，必将会得到越来越多的乙肝，以及丙肝患者的青睐。   5、扶正化瘀胶囊——走出国门的抗肝纤维化中药       2007年7月23日，从上海举办的"中医药国际化高峰论坛"上传出消息：由上海中医药大学肝病研究所、上海现代中医药技术发展有限公司等联合研制的抗肝纤维化新药"扶正化瘀胶囊（片）"已经获准进入美国启动ＦＤＡ二期临床研究，这是我国复方中药进入美国市场具有很大希望的一次努力。     扶正化瘀胶囊（片）是上海中医肝病研究专家２０多年潜心研究的成果，通过对５万多个病例的临床治疗，证实对治疗慢性肝病，肝硬化有独特疗效。经数十次基础研究，科研人员不仅阐明了扶正化瘀胶囊（片）抗肝纤维化的主要作用机制，并建立了抗肝纤维化的重要治法。２００３年扶正化瘀胶囊（片）获得国家科技进步二等奖，并进入国家基本医疗保险用药目录，目前已在国内广泛应用，在香港威尔士亲王医院开展为期２年的肝功能失代偿治疗研究也显示了良好的临床疗效。   点评：扶正化瘀胶囊（片）直接在美国进入二期临床研究，除了国内专家进行了长期研究与临床试验外，在美国的合作伙伴加州大学圣地亚哥医学院肝病中心也起到了重要作用，这是成功运用跨国“产学研联合”推动国药走进世界的典范。而中药的独特疗效以及副作用少的优势，也将逐渐得到世界的肯定。   6、阿甘定——阿德福韦酯中的后起之秀       11月11日，由福建广生堂药业与中国药科大学联合开发，并拥有自主知识产权的国家一类新药“阿甘定”阿德福韦酯片在福州正式宣告上市。这是继代丁、名正和阿迪仙之后的又一个批准上市的国产阿德福韦酯，而仅过了二十余天，浙江福韦药业的“久乐”阿德福韦酯片也宣告上市，此外，国内仍有近百家研发机构申请阿德福韦酯的新药临床与注册，由此可见，国内乙肝抗病毒市场，尤其是阿德福韦酯市场的竞争已进入白热化阶段。     阿德福韦酯是目前世界公认的乙肝抗病毒一线用药之一，阿甘定作为乙肝抗病毒用药的“后来者”，在其定位和宣传上，都有不俗的表现。阿甘定不仅具有国家一类新药证书，还在多家正规医院经过了长期的临床试验，疗效确切；生产工艺先进，在质量上可以得到肯定；同时，阿甘定以最低廉的价格进入各省市的乙肝市场，并以“让老百姓买得起”的乙肝抗病毒药在网络、报刊等媒介上做了大量的宣传，获得了认知度，此外，阿甘定厂家以慈善赠药的公益活动，赢得了广大患者的信任。   点评：国产阿德福韦酯的诞生打破了外国对中国乙肝核苷类药的市场垄断，不断涌现的新品也将影响到国内未来乙肝用药市场的格局。阿甘定做为阿德福韦酯中的后起之秀，它的发展前景代表了众多同类新品的前途，值得大家关注。   7、索拉非尼——第一个用于肝癌治疗的靶向药物       2007年11月19日，美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗不能切除的肝细胞癌，而此前，索拉非尼已在多个国家批准用于治疗晚期肾细胞癌和转移性肝癌。     肝癌是全球第二肿瘤死亡原因，肝细胞癌占到所有肝癌的80%-90%，是预后最差的恶性肿瘤之一。在索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的临床实验中显示：索拉非尼能显著延长晚期肝细胞癌患者的生存时间，并能抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成，而对正常细胞影响很小。     索拉非尼是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼从2006年11月29日批准在国内上市以来，受到了广大患者与医生的支持，而其慈善赠药活动也在广州新特药房以及多家医院开展，反响热烈。   点评：索拉非尼是生物靶向技术的优秀结晶，也是众多肿瘤患者的福音。目前索拉非尼治疗非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的临床研究仍在进行，我们期待着索拉非尼能给我们带来更多喜讯。   8、胸腺肽类——免疫调节药物内部的新旧更替       胸腺肽类药物是临床运用最多的免疫调节剂，主要包括胸腺肽、胸腺五肽和胸腺肽α1，它们通过调节淋巴细胞发育、分化与成熟来调节和增强人体免疫，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫的作用。临床上主要用于：慢性乙型肝炎、肿瘤辅助治疗、皮肤病、性病、急性重型肝炎、自身免疫性疾病以及年老体弱免疫功能低下等疾病的治疗。     2007年10月，药监局第十二期的不良反应通报警告：胸腺肽注射液可能会引起过敏性休克，同时提醒医务人员要严格掌握胸腺肽的适应症和选择合理的给药途径，注射时必须皮试，以避免和减轻不良反应的发生。与之相反，胸腺五肽和胸腺肽α1的临床应用日益扩大，生产厂家和销售量也不断增加，究其原因，主要就是后者的治疗效果更明确，无过敏反应，且不良反应轻微。     点评：胸腺肽类产品的新旧更替是顺应社会需要的，胸腺肽的厂家也在寻找更好改进产品的方法，如改变给药方式；而胸腺五肽和胸腺肽α1已得到越来越多的医生与患者的认可，取代胸腺肽，只是时间的问题了。      肝病的医药学研究正在稳步向前发展，肝病治疗新药也层次不穷，除了2007年的这些热点药品及新上市产品外，一些处于临床研究的药品也值得我们期待，如：替诺福韦、恩曲他滨、乙克等。2008年，肝病药物市场将会发生什么样的变化？新的热门药品会花落谁家？我们拭目以待。