肿瘤的生物治疗是在肿瘤免疫治疗的基础上发展起来的。在现代生物医学理论的指导下，在生物高技术的支撑下，不仅赋予肿瘤免疫治疗经许多新理论、新内容，发展出不少新的治疗方法和措施，而且提出了生物免疫应答调节剂（BRM）的新概念，并进而将其纳入生物学治疗的范畴。在肿瘤外科治疗、放射击治疗和化学治疗发展的同时，肿瘤生物治疗近年来日益受到重视，并已成为足以与手术、放疗、化疗并列的肿瘤的第四种治疗模式，显示良好的临床应用前景。

　　生物技术的发展开创了肿瘤生物治疗的新纪元。淋巴因子/细胞困子技术、免疫活性细胞继承性输注技术、单克隆抗体及其偶联物技术和肿瘤疫苗技术是20世纪80年代提出的四大生物治疗技术；90年代以来，基因治疗技术已经显示出新苗头。肿瘤的基因治疗就是应用基因工程技术直接纠正肿瘤细胞基因的结构及（或）功能缺陷，或者间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤和防御能力来治疗肿瘤；这是肿瘤生物治疗的崭新领域。这方面的研究方兴未艾，思路日新月异。肿瘤基因治疗是一个跨世纪的研究课题，是21世纪人类攻克肿瘤的新战场。

　　在肿瘤外科治疗、放射治疗和化学治疗发展的同时，以肿瘤病免疫治疗为基础的生物治疗近年来日益受到重视，特别是现代肿瘤学、免疫学理论和生物技术飞速发展的推动下，已经显示出良好的临床应用前景。虽然肿瘤生物治疗总地说来当前尚处于实验研究和临床试验阶段，它还是一种辅助性抗癌疗法，但是它本质上是一种生理性的着眼于调动机体抗癌能力的、比较理想的新疗法。可以预言，在不久的将来它可能成为肿瘤的第四大疗法，并带来日益巨大的社会效益和经济效益。

　　（一）从免疫治疗到生物治疗

　　生物治疗是在免疫治疗的基础上发展而来的。肿瘤的免疫治疗经历了90我年的历史，20世纪80年代进入了蓬勃发展的新阶段。这些进展包括：①抑制肿瘤机制的发现及其药理调节；②对胸腺激素及其免疫生物学作用的了解，从免疫增强至免疫恢复，旱灾一步发展为免疫调节概念；③发现作为对抗病毒攻击的细胞产物干扰素既有抑瘤效应又是NK活性的诱导剂，从而开辟了细胞因子（CK）治疗的整个新领域；④从某些营养因子的作用、高营养支持以及通过环核苷酸系统影响细胞代谢的因子，提出了营养疗法及代谢疗法；⑤通过DNA重组技术已可大量合成高纯度的、有治疗价值的多种效应分子；⑥白细胞介素II（IL-2）及（或）ALK细胞抗癌效应的证实和特异性Tc克隆等的持续增殖；⑦通过杂交瘤技术可以大量制备高滴度的特异性单克隆抗体；⑧从细胞增殖、分化的调控和癌基因、抗癌基因等在癌变、逆转中的可能作用，探索和开发具有防癌、抗癌效应的肿瘤化抑制因子（包括对细胞生长、分化、成熟因子和各种诱导、促进、调节因子）等。它们不仅赋予肿瘤免疫治疗以许多新的内容，发展出不少新的治疗措施，而且引出了生物学应答调节剂（BRM）的机关报概念，并进而将它纳入生物学治疗的范畴。

　　肿瘤手术、放疗、化疗的基本着眼点都是借助"外力"直接用手术切除肿瘤或用电离辐射或化疗药物来杀伤肿瘤细胞。其主要问题也就在于：①通过手术或放疗、化疗不一定能完全切除和彻底消灭肿瘤细胞；②同时会损害正常组织细胞（如化疗、放疗的毒副作用）；而BRM和生物治疗主要着眼于调动宿主自身抗癌能力，通过增强机体固有的抗癌机制而达到抑制、杀灭肿瘤细胞和根治肿瘤的目的。

　　大多数免疫调节剂，尤其是细胞菌制剂及其产物、干扰素及其诱生剂、均有免疫增强和免疫抑制的双向作用，甚至有使免疫低下者功能增强而免疫亢进者功能下降的特点，所以称之为免疫调节剂。在临床中，免疫调节剂一直是应用最广的一类BRM，其在癌症的生物治疗中，可以通过下述不同机理发挥作用：①通过投予细胞、自然的生物学物质或其合成的衍生物作为抗瘤应答的效应细胞或介质直接或间接增强宿主的防御能力；②通过加强或恢复效应机理或减轻宿主的有害反应来提高机体抗瘤应答；③用修饰了的肿瘤细胞或疫苗刺激更大的反应性以增强机体的应答的提高肿瘤细胞对宿主的防御机制的敏感性；④抑制恶性转化及（或）促进肿瘤细胞的分化、成熟、逆转；⑤干扰肿瘤细胞产生的生长促进因子；⑥降低或阻止肿瘤细胞的侵袭转移能力；⑦提高癌症患者对常规治疗的耐受力或回速损伤的恢复；⑧用生物分子靶向肿瘤细胞或与之结合，以诱导更有效的细胞静止性或细胞杀伤性、抗瘤活性等。

　　由于BRM研究特别是生物技术的进展，当代的生物治疗概念已经扩展为"任何生物学物质或生物制剂的治疗性应?quot;。

　　（二）免疫治疗的基本概念

　　1、免疫系统与肿瘤抗原

　　（1）免疫系统的功能：免疫是机体识别、排除、消灭异物的一种功能，包括体液免疫和细胞免疫两种。体液免疫由骨髓衍生的淋巴细胞即B细胞所介导，细胞免疫则是由胸腺衍生的淋巴细胞即T细胞所介导。

　　①体液免疫：主要成分为抗体和补体。当抗原进入机体后，先由巨噬细胞捕获并将加工处理的抗原信息传递给淋巴细胞，B细胞初次接触抗原1～2天以后即可产生低效价的抗体。以后如果再遇到相同抗原，B细胞在24小时内即可恢复对抗原信息的记忆而产生高浓度的抗原。补体是存在于体液中包括血清β-球蛋白在内的一系列复杂的蛋白系统，被抗原抗体反应激活，协助免疫坏蛋白消灭异物。免疫抗体在补体的协同下对依赖性抗体，抗体与淋巴细胞协同下对异物或肿瘤靶细胞发挥细胞毒作用，这类抗体称补体依赖性抗体。此外，还有淋巴细胞依赖性抗体，抗体与淋巴细胞协同杀伤靶细胞，效应细胞为K细胞，而抗体在靶细胞和K细胞这间起接触介导作用。

　　②细胞免疫：主要有两类细胞参与，即致敏T淋巴细胞和巨噬z细胞。巨噬细胞吞唑加工抗原，抗原信息输送到淋巴细胞后，在致敏B细胞的同时也致敏T细胞，致敏T细胞不但能直接杀伤靶细胞，而且能调动巨噬细胞一起破坏靶细胞。同时抗原再一次刺激致敏T细胞，可使之发生高代谢率及转化，并分泌淋巴因子，多种淋巴因子联合作用，可聚集吞噬细胞至抗原附近，抑制免疫活性细胞离开抗原区、促使非致敏淋巴细胞繁殖活化，从而加强了对其他异常细胞的吞噬作用。目前认为细胞免疫为机体抵抗肿瘤的最主要环节之一。

　　（2）人类肿瘤特异性抗原：近年来随着免疫学技术的发展，人们运用体内体外的特异性的免疫学方法，已经获得比产充足的实验证据，并证明肿瘤特异性及相关性抗原的存在和机体免疫反应对肿瘤有抑制作用。

　　通过对患者进行免疫抗体的检测，发现许多肿瘤病人存在着对肿瘤细胞起特异反应的抗体。例如从鼻咽癌细胞培养中分离出EB病毒，从患者血清中也发现有EB病毒外壳抗原、膜抗原、早期抗原和沉淀抗原的抗体，这些抗体能与培养的鼻咽癌细胞发生反应，证明了肿瘤抗原的存在和特异性。应用抗体免疫荧光技术从鼻咽癌组织中检出EB病毒决定的核抗原，应用核酸分子杂交技术也证实鼻咽癌组织中含有EB病毒基因组。近年来，发现约1/3的黑色素瘤患者血清能识别自身肿瘤细胞抗原，但不能识别其他患者的瘤细胞和自身其他细胞，因此，判定肿瘤抗原为特异性抗原，能被自身抗血清识别。应用近代免疫学方法，相继发现肾母细胞瘤、结肠癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤、胃癌、骨肉瘤等等许多肿瘤都存在着肿瘤抗原，这些发展都为肿瘤的免疫治疗提供了依据。

　　肿瘤抗原这个名词概括了细胞恶变过程中肿瘤细胞出现的许多表现有免疫原性分子的总和，由于缺乏理想的特异性对照细胞，而且，在测定抗原抗体反应过程中难以区别肿瘤特异性抗原组织的其他抗原成分，所以，对目前用上述技术方法揭示的肿瘤抗原的特异性仍有争议。在这些方面，要想获得直接的证据还有待进一步对抗原的分离提纯和鉴定。

　　2、宿主与肿瘤间的相互作用

　　（1）宿主对肿瘤的免疫反应：人体抗肿瘤的免疫反应，主要是排斥肿瘤的作用，其中细胞免疫对肿瘤的排斥作用尤为重要。

　　①细胞免疫：致敏T淋巴细胞通过表面特异的抗原受体与靶细胞接触，直接发挥杀伤作用，这部分细胞称杀伤T细胞，其对肿瘤细胞直接引起的杀伤和抑制作用发生性，特异性较高。细胞免疫杀伤肿瘤细胞的另一个途径，就是通过致敏T细胞释放的多种功能复杂的淋巴因子，协同参与肿瘤细胞的遏止和杀伤，扩大细胞免疫反应效应；其中促分裂因子和转移因子可以引起免疫的连锁反应，并使更多的T细胞参与反应；淋巴毒素直接破坏肿瘤靶细胞；巨噬细胞移因子、巨噬细胞武装因子、趋化因子等能促使巨噬细胞聚集发挥协同作用。巨噬细胞的功能在细胞免疫中至关重要。除了在免疫反应初始阶段吞噬处理传递抗原信息以外，巨噬细胞还具有抗体依赖性的细胞毒作用，借亲细胞抗体与肿瘤靶细胞紧密接触发挥杀伤细胞（NK细胞）的抗肿瘤细胞免疫机理，NK细胞是免疫监视的第一道防线，无需预先致敏即可迅速杀伤溶解细胞。

　　②体液免疫：被抗原致敏的B细胞分化成浆细胞，可产生对肿瘤靶细胞起破坏作用的抗体。一类是物体依赖性细胞毒性抗体，这种抗体在补体协同下破坏靶细胞，实验证明淋巴瘤和白血病等病人血液中可以找到细胞毒抗体。第二类是淋巴细胞依赖性抗体，其Fc段与K细胞结合，Fab段与肿瘤细胞结合，介导K细胞杀伤瘤细胞。此外，还有一类亲细胞抗体，介导巨噬细胞对瘤细胞的细胞毒作用。在体液中存在着非特异性体液因子，如干扰素、备解素、调理素、补体等，在杀伤肿瘤细胞中也具有一定的促进作用。

　　（2）肿瘤逃避免疫监视的机理：在机体一系列免疫系统的监视下，肿瘤仍然可以持续生长，这说明肿瘤存在着某种逃避宿主免疫破坏的途径。肿瘤可以通过以下因素来实现其免疫逃避。

　　①可溶性肿瘤抗原：肿瘤的抗原成分以可溶性形式释放至细胞外液，与肿瘤局部的特异抗体结合，使致敏淋巴细胞失去对瘤细胞的识别和攻击作用，抑制和麻痹局部引流淋巴结的免疫功能造成肿瘤细胞的局部逃避。当肿瘤进一步生长后又能释放更多的可溶性抗原进入淋巴、血液循环，导致肿瘤的全身逃避。肿瘤抗原和抗原抗体复合物也可以同致敏T细胞、K细胞和巨噬细胞表面的特异受体结合，使这些细胞推动对瘤组织的特异破坏作用。

　　②封闭因子：这种因子存在于肿瘤病人血清中，当其覆盖在肿瘤细胞表面抗原上时，可保护肿瘤细胞免受致敏淋巴细胞的破坏。在带瘤情况下，封闭因子的封闭活性较明显，切除肿瘤后，封闭活性可消失。最初人们认为封闭因子是宿主产生的一种抗体，称为"封闭抗体"，但是与肿瘤切除后封闭因子可迅速消失的现象不相符合。Hellstrom等后来修改了：封闭抗体"的概念，认为封闭因子是肿瘤抗原与抗体的复合物。

　　③非特异性免疫抑制因子：近年来大量的实验结果及临床观察都证明肿瘤细胞能产生免疫抑制因子，并能全面抑制机体的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫，这种抑制作用主要通过抑制T细胞和B细胞甚至T-B细胞之间的协同功能完成的，这降低肿瘤免疫功能的非特异因素之一。经过葡聚糖凝胶G-50和十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分析，推测免疫抑制因子可能是分子量60000的蛋白质。淋巴细胞和肿瘤细胞在体外培养时都能产生免疫抑制因子。

　　（三）免疫治疗的临床应用

　　1、免疫治疗的选用条件

　　目前肿瘤免疫治疗仍处于动物实验和临床探索阶段，下面介绍的是选择免疫治疗所能参考的因素。

　　①肿瘤与机体的比势：一般认为在肿瘤负荷量小的时候选择免疫治疗效果较好。肿瘤细胞数在106以下时，肿瘤直径在1mm，一般属于临床上很难发现的亚临床期肿瘤，最多不超过108为免疫治疗有效的治疗时机，或者仅作为手术或放疗后的残余肿瘤的治疗和预防转移的治疗。因此，免疫治疗应作为恶性肿瘤治疗的一种辅助疗法，通过化疗、放疗和手术切除将肿瘤组织最大限度地减量，使机体居于有利的优势状态下给以免疫治疗，这是肿瘤免疫治疗的重要对象。

　　②血清封闭作用：在治疗前应进行血清封闭性的检查。因为血清封闭作用在客观上保护肿瘤细胞使之免受免疫反应的攻击，是对免疫治疗效果的一个十分不利的因素。在可能的情况下应尽量克服血清的这种封闭作用。现阶段所能选择的方法有，采取化疗、放疗或手术使瘤组织减量以减少和根绝封闭因子的来源；利用肿瘤恢复期病人血清中去封闭因子拮抗封闭因子的作用；应用蛋白A等免疫吸附剂清除血清封闭因子。
③机体免疫状太：在机体免疫反应良好的情况下进行免疫治疗才能收到预期的效果。在带瘤状态下，机体可因为肿瘤对免疫系统的抑制和化疗对免疫的破坏，使免疫治疗难以奏效。因此，设法解除机体的免疫抑制状态，才能发挥免疫治疗的疗效。

　　④肿瘤细胞的抗原性：增强肿瘤细胞的抗原性，激发较强的免疫反应性，是打破肿瘤免疫耐受性、提高机体免疫抵抗力的一种手段。选择抗原性较强的肿瘤如恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌、子宫内膜癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、白血病、肾癌等进行免疫治疗，其治疗效果已经在临床上得到证实。对于抗原性较弱的肿瘤，可预先采用神经氨酸酶处理、附加蛋白携体、放射线或者药物处量等手段使隐蔽的肿瘤抗原暴露，增强肿瘤细胞的免疫原性。

　　2、免疫治疗的方法

　　（1）免疫治疗方法概述：免疫治疗的方法总体上可以概括为特异性免疫和非特异性免疫两大类，每一类又有主动免疫治疗、被动免疫治疗和过继治疗3项。

　　①主动免疫治疗：将肿瘤组织制成瘤苗接种给患者，使部分患者产生具有抗肿瘤作用的特异性免疫，抑制肿瘤生长。常用瘤苗有自身瘤苗、异体瘤苗和培养瘤苗。近年来有人研究用放射线处理的同系或异系动物胚胎组织，预先给动物注射来增强动物对瘤细胞的抵抗绵力的报道。对于主动免疫治疗，是设法提高瘤苗的免疫原性。经流感病毒或牛痘病毒处理的瘤苗，可以使抗原稳定，是一种新的特异性主动瘤苗。治疗急性粒细胞性白血病可以用经霍乱弧菌神经氨酸酶处理的髓母细胞，治疗恶性黑色素瘤可以用经过处理的恶性黑色素瘤细胞。在瘤苗注射时如果能配合使用免疫佐剂如卡介苗、短小棒状杆菌、磨菇多糖等，既能延长抗原作用时间，又可以刺激单核吞噬细胞系统以增强机体的免疫反应。

　　②被动免疫治疗：被动免疫治疗是指用肿瘤组织匀浆免疫动物制备肿瘤特异性抗血清，然注射给患者。这种被动免疫的作用时间短，副作用较大，而且血清封闭因子有免疫促进作用，使大多数患者的治疗效果不佳。近年来以抗体运载药物和去封闭因子的应用得到了人们的重视。以肿瘤特异性抗体为载体，结合化疗药物或者细胞毒素，选择性破坏肿瘤细胞，这种方法又称作免疫化疗。肿瘤被子切除或肿瘤消退患者的血清中存在着去闭因子，给同组织类型的肿瘤患者输入这种血清，可以拮抗封闭因子的免疫抑制作用。

　　③过继免疫治疗：是用肿瘤患者的淋巴细胞被动的输送给同类型肿瘤患者以治疗肿瘤的一种方法，是目前免疫治疗的一项新进展，其基本理论是肿瘤免疫以细胞免疫为主。这种方法既包含细胞的被动免疫又包含主动免疫。因为外来淋巴细胞在异体中存活的时间短，必须通过转移因子或免疫核糖核酸（iRNA）将免疫信息传递给受体的淋巴细胞并使之致敏。转移因子是从健康人或肿瘤痊愈者的白血病细胞中提取制备的，无免疫原性，能将其产生的特异性细胞免疫传递给受体，而不传递体液免疫。免疫核糖核酸是从致敏的淋巴细胞和巨噬细胞中提取的，无抗原性和种属特异性，与未致敏的淋巴细胞一起孵育进可使后者转化为致敏状态，因此，用免疫核酸传递免疫活性给受体淋巴细胞用来治疗肿瘤，可以不受种属障碍的限制，而且能进行大量的制备和处理。

　　（2）非特异性免疫治疗：

　　①卡介苗（BCG）：用瘤内注射、口服、皮肤划痕的方法接种BCG，有抑制肿瘤生长的作用，在临床中辅助治疗恶性黑色素瘤和白血病患者中收到一定疗效。BCG的主要作用是单核吞噬细胞系统的活化、T细胞活化及NK细胞诱导，其中巨噬细胞及T细胞的活化是其作用的中心环节。接种BCG，在局部首先出现急性炎症反应，以后逐渐地转化含多量激活巨噬细胞的慢性肉芽肿样病变，在全身能促进单核-吞噬细胞系统增生应产生淋巴细胞激活因子，使T、B细胞参与抗肿瘤免疫反应。在BCG应用中不适当的用法、剂量、时机等，均可引发机体产生封闭因子或刺激血清封闭活力，保护肿瘤细胞不受免疫攻击。正常而充分的细胞免疫是BCG发挥作用的基础。除此之外，还应当考虑BCG免疫治疗的有效瘤细胞限量，肿瘤细胞超过一定的数量则BCG可能丧失抗肿瘤作用。

　　②干扰素（IFN）：是宿主细胞对病毒、内毒素或模拟病毒RNA反应产生的一种具有抗病毒作用的蛋白质。它对多种病毒性疾病和恶性肿瘤有肯定的疗效。根据细胞来源可为分α-IFN（白细胞或淋巴细胞）、β-IFN（纤维母细胞）和γ-IFN（免疫IFN）。IFN的作用机理有以下几种：a、通过与靶细胞结合，解除抗蛋白基因的阻遏，靶细胞形成病毒状态，使病毒诱导宿主细胞癌变的环节中断，从而抑制致瘤病毒的生长；b、抑制肿瘤生长因子的生物合成或拮抗其分裂效应，破坏肿瘤细胞癌基因编码的正性自分泌机理，抑制肿瘤增殖；c、抑制C-myc、c-Ha-ras等多种癌基因的表达，使肿瘤细胞生长停滞。β-IFN可选择性抑制伯基特淋巴瘤细胞内C-myc、的mRNA的合成，从而影响癌基因的调控与表达，为IFN治疗恶性瘤提供了依据；d、改变肿瘤细胞表面形成，如促进分化抗原的表达，使瘤细胞恶性表型出现逆转，或增强肿瘤相关抗原的表达或出现新抗原，易被免疫监视细胞识别排斥；e、全面调节体免疫功能，对细胞免疫主要影响抗体及补体的形成，维持正常的免疫功能；f、活化细胞因子，促进NK细胞的杀伤活性，IFN的这种作用与剂量呈正相关，可能是IFN解除了某些抑制因素对NK细胞的抑制作用从而使其细胞毒活性得以充分表达和发挥。

　　③短小棒状杆菌：是一种非特异性免疫刺激剂，静脉注射时具有较强的巨噬细胞激活作用，此外，还能激发体液免疫，激活补体，增强NK细胞活力。对于细胞免疫反应，短小棒状杆菌能抑制T细胞免疫。常用于腹腔注射控制恶性腹水、在转移性乳腺癌治疗中辅助化疗均可取得明显疗效。因为应用短小棒状杆菌有较强的发热反应，限制了其在临床中的应用。

　　④左旋咪唑：左旋咪唑 能增强机体免疫功能，使T细胞的前体细胞分化为成熟细胞，促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬能力。应用于支气管肺癌患者可以防止血行播散,减少胸腔内复发，对于肿瘤I、II期的病人可以争取手术切除者，辅助应用左旋咪唑能收到较好的疗效。

　　⑤多糖类药物及中草药：蘑菇多糖、云芝多糖、猪苓多糖、酵母多糖、呋喃果聚糖、人参、刺五加、黄芪等多糖类药物和中草药，均具有非特异性免疫刺激作用和抗肿瘤效应来达到抑制肿瘤生长的作用。

　　（四）生物技术与生物治疗

　　具备BRM效应，能用于肿瘤治疗的生物学物质和生物制剂范围极广，其中有许多是自自然界的物质，也不乏常规的生物制剂。当前生物疗法高科技产品按其化学本质大体可分为核酸产品、蛋白质产品、细胞产品3类，它们也正是生命体内关键的3类物质。

　　1、细胞因子及细胞因子疗法

　　（1）细胞因子：广义的细胞因子（CK）是指一类由免疫细胞和相关细胞产生的调节细胞功能的高活性、多功能蛋白质多肽，包括以往的淋巴因子和单核因子等（不包括免疫球蛋白、补体以及一般生理性细胞产物）。它们通过自分泌或旁分泌方式完成细胞自身的功能，参加复杂的细胞一细胞调节网络。目前与肿瘤生物治疗有关的CK主要属于下面五大类群，即干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子。

　　（2）细胞因子疗法的现状与进展：按抗癌机理，可以将细胞因子分为杀伤性细胞因子与调节性细胞因子。杀伤性细胞因子起直接作用，调节性细胞因子起间接作用。目前发现的细胞因子基本均具有调节作用，包括细胞因子之间的相互调节作用及激活抗癌效应细胞以及促进后者分泌抗癌效应分子。此外，造血细胞因子本身虽然无明显的直接或间接抗癌作用，但是，由于它们对造血的刺激和调控，也有利于肿瘤的临床治疗。下面介绍几种常用的细胞因子。

　　①干扰素（IFN）：在肿瘤细胞因子治疗方法中，IFN是应用最早、最多、最广、疗效最为肯定的一种细胞因子类群。它能通过多种途径直接和间接地发挥抗癌作用，包括抑制肿瘤病毒的繁殖、转化作用，增强N细胞、K细胞以至细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活性，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化，调节其表面抗原等。IFN对血液系统、泌尿系统、胸部肿瘤有较好的疗效，特别是对毛细胞白血病的效果显著，缓解率高达80%～ 90%，迄今尚未发现比IFN治疗效果更好的制剂。近年来，IFN对肿瘤细胞的基因调节、血管生成的抑制以及IFN与其他特质的并用的效果令人注目。如与氟尿嘧啶合用治疗晚期胃肠道癌，特别是结肠癌和食管癌等，总反应率过63%，平均存活期也明显延长；IFN抑制胸腺嘧啶脱氧核苷的活性及合成，促进氟尿嘧啶代谢为其活性产物5-dump，且与氟尿嘧啶的剂量曲线不同，可保护正常组织免受氟尿嘧啶的损害并增加氟尿嘧啶的活性。

　　②白细胞介素-II（IL-2）：IL-2对某些瘤患者有一定的治疗效果。20世纪80年代初，Rosrnberg SA研究组首次报道IL-2/LAK疗法治疗晚期恶性肿瘤获得成效，可以说这对肿瘤生物治疗的推动做出了历史性的贡献。最近Rosrnberg等报道了单独应用大剂量IL-2或与LAK细胞并用，共治疗181例晚期转移癌患者和前瞻性随机临床试验结果（中位随访时间63.2个月）表明除对肾细胞癌外单用大剂量IL-2就是对黑色素瘤也未获得明显的疗效，同时与治疗有关的死亡率过3.3%（死亡6例，其中3例死于心肌梗死）。因而认为过高剂量IL-2不仅类似于化疗，有明显毒性，而且主要是通过刺激低亲和力IL-2受体活性，并不能导致全身性免疫，应予以放弃。相反，局部应用低剂量的IL-2，包括浆膜腔注射治疗恶性胸腹水、淋巴管周围注射治疗头颈部癌、直接瘤内注射治疗膀胱癌、局部动脉内注射治疗原发或继发性肝肿瘤等，却获得了较显著的疗效，而且毒副反应轻。IL-2与其他细胞因子（如IFN及TNF）的联合应用以及与放疗、化疗等综合应用动物肿瘤型中能提高疗效，临床学试验也在仔细评价中。

　　③肿瘤坏死因子（TNF）：TNF是从Coley毒素（可以认为是最早的BRM）到BCG和LPS这一研究思路而终获肿瘤坏死因子命名的一种抗癌性细胞因子。其除瘤内注射或局部注射对皮肤的恶性肿瘤、黑色素有一定效果，毒副反应较轻（发热、寒战、局部红肿痛等），尚能耐受，但全身给药毒副作用（发热、寒战、特别是急性低血压）明显，且疗效不满意。

　　④集落刺激因子（CSF）：是一类造血生长因子，除Multi-CSF能直接作用于淋巴细胞和造血前体细胞外，M-CSF、G-CSF、GM-CSF直接作用于骨髓内相应的造血前体细胞，促进其增殖、分化从而形成定向成熟细胞克隆。它们各有其特异的、没有交叉反应的细胞膜受体，并通过与相应受体的结合而发挥其生物学作用。1991年初重组人G-CSF和GM-CSF，它们在体内能相应地明显改善骨髓造血功能，特别是人G-CSF对于治疗各种原因引起的粒细胞减少症状具有极其重要的实用价值。而且即使是经静脉使用较高的生理剂量，也没有明显毒副作用。GM-CSF的作用更为广泛，不仅作用于粒细胞，对红细胞系及巨核细胞系的前体细胞也起作用，而且对血细胞系以外的组织细胞也有作用，甚至有可能促使白血病状态恶化，刺激骨肉瘤、乳腺癌细胞增殖，促进人大肠癌细胞株集落形成等。因此，在恶性肿瘤患者应用GM-CSF时应特别慎重。

　　2、继承性细胞免疫治疗

　　肿瘤的继承性细胞免疫治疗（ACI）原来以输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞为主，因而曾被纳入被动免疫治疗的范畴（与输注抗体进行被动免疫治疗相对应）；但应该承认，可供输注起治疗作用的免疫活性细胞并不限于效应细胞，其获致抗瘤效应的机理也当不限于靠输注的肿瘤杀伤细胞的直接杀伤作用，它还涉及生物治疗的其他机理，因此，对ACI的概念似乎应适当地作某些广义的理解。特别是随着介导免疫细胞间相互作用的细胞因子（CK）的不断发现与重组成功，使得现代ACI已经发展成为主要采用由这些CK激活的免疫细胞进行免疫治疗的方法，这不仅可弥补或纠正细胞免疫功能的低下，并可直接及（或）间接地发挥抗肿瘤作用；同时ACI还可与其他生物治疗措施和肿瘤常规疗法进行联合治疗。

　　自20世纪80年代初IL-2LAK疗法问世以来，肿瘤的ACI受到全世界极大的重视，并认为可能是最有潜力的癌症生物疗法之一。
TIL/TDAK：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或肿瘤来源的激活杀伤细胞（TDAX）的抗癌作用及其在临床的应用，实际上代表着20世纪70年代以前早就发现的CTL在癌症患者首次成功的ACI的临床试验。尽管动物实验表明TIL/TDAK的特性的抗癌效应与LAK有明显的不同的优点（其体内抗瘤作用强，有一定的肿瘤特异性，较少依赖IL-2，而且可通过与IFN、IL-4、TNF等其他细胞因子或环磷酰胺、放疗联合应用而增强）。

　　3、单克隆抗体及其偶联物的抗癌疗法

　　从生物治疗角度来看，杂交瘤技术和单城镇隆抗体（McAb）研究的进展，使肿瘤的被动免疫（抗体）治疗局面发生了改观。单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用，基本上有两种方式：一是单克隆抗体的单独应用，包括：①抗肿瘤单克隆抗体的细胞毒效应；②调节效应（单克隆抗体与肿瘤细胞表面对肿瘤生长或增殖重要的各种相应的受体或抗原结合，从而使肿瘤细胞不能分裂或不能生存）；③免疫效应；另一种是用单克隆抗体与其偶联物进行免疫导向治疗（即反谓的"魔弹"或"生物导弹"疗法），其主要是以单克隆抗体为特异性导向的载体崦将与其偶联的放射性核素、抗癌药物、毒素（物）、酶和其他类型生物制?quot;携运"至肿瘤部位，发挥相应的抗瘤效应。单克隆抗体除可以在体内应用外，在体外也可以用相应单克隆抗体处理骨髓，使骨髓净化，以便于自体或同种（异体）骨髓移植。

　　（1）McAb可单独应用于肿瘤治疗：20年较大规模的临床实验已呈现出一定希望。所用McAb除抗肿瘤的McAb外，也可以是针对正常分化抗原的或抗独特型的McAb。主要结果表明：

　　①McAb与放射性核素的偶联物：用放射性核素标记的单克隆抗体进行肿瘤导向治疗的基础在于McAb对肿瘤细胞表面相应抗原的高特异性和肿瘤细胞对电离辐射的高敏感性。这在肿瘤导向治疗中使用最多。其特点是：应用方便；标记方法简单易行；既可显像又可治疗；容易测定体内的分布、代谢、半衰期、在肿瘤及其他部位的浓集量；主要依靠电脑辐射的杀伤作用，所以不仅可以破坏与McAb直接结合的肿瘤细胞，还可以破坏周围未与McAb结合的肿瘤细胞（杀伤直径可达50个细胞或更多），而这一点正是药物、毒素、酶等所不及的。

　　放射性核素标记McAb的应用发展很快，已应用于消化道肿瘤、中枢神经系统肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、内脏肿瘤、黑色素瘤等多种肿瘤的诊断和治疗，效果与评价不一。在放射性核素一单克隆抗体偶联物对肿瘤定位诊断基础上发展起来的放射免疫导向手术治疗，在手术中可辅助判断淋巴结是否转移及指导手术清扫的范围，这也是药物、毒素、酶-单克隆偶联物所办不到的。

　　②McAb与药物的偶联物：这称为药物免疫偶联物。McAb与药物结合的方法有两种：一是抗体与化学反应基因直接连接；另一种是用天然蛋白（如白蛋白、纤维蛋白、α-球蛋白）及合成聚合物（如右旋糖酐、聚氨基酸、羧甲基纤维素）作为载体。两种方法比较，后者优点较多。
化疗药物对瘤细胞的杀伤强度取决于药物剂量。杀伤一个瘤细胞常需几十个甚至几百个药物分子。药物与McAb结合的目的是在一个McAb分子上尽可能多地带上药物分子，同时不影响McAb对肿瘤靶细胞的亲和性。

　　根据临床使用抗癌药物的经验，可按肿瘤类别选择与MTX、ADM、VDS、MMC等偶联的单克隆抗体。应用较多的是：791T/36McAb（是抗成骨肉瘤细胞株791T的IgG2b抗体，其抗原决定簇为相对分子质量72000的糖蛋白）与MTX-白蛋白的偶联物，T101（一种抗T细胞McAb）与ADM-右旋糖酐偶联物，以及VDS-抗CEA-McAb偶联物和MMC一抗Αfp-McAb偶联物等。结果表明这些药物免疫偶联物的半数有效剂量明显降低，毒性减轻，在抑制肿瘤生长方面优于洲离的药物或药物加抗体的混合物。对化疗药物敏感的是处在分裂过程中的细胞，、而对那些生长缓慢的肿瘤则疗效较差，但药物与抗体结合能减少其在正常组织和血中的滞留，延长药物在瘤细胞上滞留的时间，从而使毒性大为降低并收到较好的疗效。

　　③McAb与毒素的偶联物：McAb与蛋白毒素之类生物制剂的偶联物称为免疫毒素（IT），它们能导向靶细胞引起细胞死亡。尽管前述核素、化疗药物等对细胞也有毒性，但IT一般还是限于那些具有核糖体抑制蛋白毒性成分的偶联物，它们主要通过酶促反应抑制蛋白合成而发挥毒性治疗作用。能用于这方面的有植物毒素如蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白（红豆碱）、皂角苷、天花粉蛋白，微生物毒素如白喉毒素、假单孢菌外毒素、破伤风毒素、真菌毒素和动物毒素等，这些都是存在于自然界中的。最近用基因工程制备重组毒素已获成功。

　　④McAb与酶的偶联物：McAb-酶偶联物常用于预先导向以期增加肿瘤部位的细胞毒药物浓度提高杀瘤效应并降低全身毒性。这是一种抗体导向酶药物前体疗法（ADEPT），已在临床试验。其原理是用McAb-酶结合物来催化许多无毒的药物前体转变为有毒性的药物。先注射一种抗体片段与非哺乳动物酶连接的结合物，使之在肿瘤处浓集。隔一段时间后，再注射一种药物前体，即一种失活的细胞毒药物，它仅被非哺乳动物的酶激活。该药物前体在酶作用下转化为高毒性药物，通过细胞外液扩散入体细胞内，提高局部药物浓度。

　　（3）单克隆抗体疗法的展望：抗体技术经历了多克隆抗体、单克隆抗体发展到基因工程抗体的新阶段，其最新、最突出的是噬菌体抗体库技术的建立。该技术用PCR方法把全套可变区基因扩增出来，重组至原核表达载体中，并通过单链噬菌体外壳蛋白形成融合蛋白，把Fad 段或单链抗体表达在噬菌体的表面，形成噬菌体抗体库，这样可用亲和层析的方法，通过"吸附、洗脱、扩增"的过程，筛选特异性抗体的可变区基因。因此，基因工程抗体技术可以通过基因操作来改造已知的抗体，也可以不经细胞融合及免疫动物直接从基因水平制备抗体，是继杂交瘤技术之后抗体产生技术的又一次革命，对肿瘤抗原研究、肿瘤被动免疫治疗及导向治疗的发展具有重大的推动作用，并预示着良好的前景。1994年在希腊召开的第十一届国际Hammersmith单克隆抗体应用进展会议上集中讨论了由DNA重组技术生产的新分子；人源化抗和嵌合抗体在临床试验中的使用已较为普遍；对许多其他新型抗体正在进行临床试验前的动物模型评估。一些小组采用噬菌体抗体库技术已经生产了抗肿瘤抗体，通过修饰sFv分子进一步改变其功能（包括导向功能、双特异性功能等）。这些新出现的基因工程McAb，有可能将肿瘤的治疗推向一个新的高度。

　　4、肿瘤疫苗及主动特异性免疫治疗

　　20世纪80年代以前大量的实验研究为增强肝瘤相关抗原（TAA）的免疫原性和促进肿瘤细胞的异种化或打破同体对肿抗原的免疫耐受提供了一些有效的方法；80年代以来坚持了对某些肿瘤（如黑色素瘤、结肠癌、肺癌等）进行瘤苗免疫治疗的临床试验与客观评价，并获得了令人鼓舞的阳性结果。特别是近年来随着免疫学、肿瘤免疫学理论和生物工程技术的发展，使得肿瘤疫苗技术和瘤苗ASI的研究重新受到重视，并展现出相当良好的前景。

　　我国学者在研究中药莪术的抗癌作用及其原理的过程中，用抗癌中药莪术及其有效成分（β-榄香烯）处理L612等肿瘤细胞制备瘤苗，进行主动免疫，获得了明显的免疫保护效应；后者有肿瘤特异性，可通过反复攻击增强并可通过脾细胞被动传递；合并应有痘苗病毒感染，可使β-榄香烯瘤苗主动免疫效应拉强；而无胸腺小鼠不能诱发此类主动免疫效益，并且已经优化出一套用β-榄香烯、MMC、病毒（痘苗病毒、VV、NDV、新城鸡瘟病毒）等综合处理瘤苗的方案。在20金年实验研究的基础上，开展了β-榄香烯/NDA或MMC瘤苗的I、II期临床试验，初步结果表明本疗法安全、易行、实用并可部分恢复患者的细胞免疫功能；同时结合肿瘤病免疫和瘤苗ASI理论的进展，提出了肿瘤异种化、免疫、基因治疗研究的新设想。

　　众所周知，肿瘤的常规疗法（手术、放疗、化疗）往往难以获得根治，难以解决转移和复发，且常有明显的损伤和毒副作用；而如果激发增强机体对肿瘤的主权力免疫排斥反应（像排异反应那样）则有可能达到根治肿瘤的目的，而且这在本质上属于一种生理性治疗措施，这又是瘤苗免疫抗癌研究的构思和理论根据。从同种器官（如肝、肾等）的移植排斥以及自身免疫病的发病机制来看，机体对非已的或自身的组织器官确可产生十分强烈、有效的排斥能力，提示这种瘤苗免疫抗癌免疫抗癌疗法可以具有巨大的潜能，值得进行深入的研究、开发的应用。

　　对于肿瘤疫苗开发的前景应该说还是乐观的，有的还并非遥远。就与肿瘤发生有关的病毒疫苗来说，在发展中国家，由于与乙型肝炎病毒甚至丙型肝炎病毒有关的原发性肝癌及比较明确的与乳头瘤病毒有关的子宫颈癌的高发病率，使得病毒诱发肿瘤占全部肿瘤死亡的40%～50%。因此，在这些发展中国家，半数的肿瘤可通过使用合适的病毒疫苗来预防。那些已经制备出来的疫苗，如乙型肝炎疫苗，每年可保护近一百万人免患肿瘤而死亡。在进一步了解局部免疫和细胞介导致免疫与E-B病毒有关的肿瘤作用的基础上，如果能制备一种有效的疫苗来对抗这种病毒，就可在发展中国家保护成千上万的人避免致命疾病如鼻咽癌或淋巴瘤的侵袭。因此，实际上已经将肿瘤的疫苗预防列入日程。有人预言，随着因素影响或原先罹患者过恶性肿瘤的肿瘤高危人群带来福音。

　　（五）肿瘤的基因治疗

　　1、肿瘤基因治疗的基本策略

　　肿瘤的基因治疗就是应用基因工程技术直接纠正肿瘤细胞基因的结构及（或）功能缺陷，或者间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤能力和机体的防御能力来治疗肿瘤；这是肿瘤生物治疗的一个崭新领域，这方面的研究方兴未艾，思路日新月异，模式越来越多，有的已经在体外或动物体内显示了肯定的抗肿瘤作用，有的并已获准进入临床试验，初步取得了良好的疗效。

　　肿瘤基因治疗的基本策略也不外乎基因修饰与基因转移两种。基因修饰是指原位修复肿瘤细胞的基因缺陷和纠正其功能的异常，包括对突变的癌基因及抗癌基因进行基因切除、同源重组，或用反义核酸等阻断癌基因表达，抑制肿瘤细胞的增殖，设法恢复抗癌基因的功能及（或）促使细胞凋亡，以及相关基因的诱导与激活等来治疗肿瘤。尽管肿瘤的基因修饰疗法还刚刚起步，但已显示出一定的苗头，并代表着肿瘤基因治疗的一大方向。目前，肿瘤的基因治疗大多集中于基因转移，是应用物理、化学和生物学方法，将目的基因转移入受体细胞内，进行基因替代治疗或基因添加治疗。用于肿瘤基因治疗的目的是基因一般具有如下效应：①逆转肿瘤细胞表型，如抗癌基因等；②增加具有抗癌效应的细胞和细胞因子的数量和活性，如TNF、INF、IL-2等基因等；③增加肿瘤细胞对化疗的敏感性；④增加造血系统再生能力使之抵抗放疗损伤或耐用受化疗药物治疗。而在肿瘤基因治疗中作为受体细胞，则应具备如下条件：易于获取，易于体外培养扩增，易于接受基因转移和易于回输体内并能稳定地表达。目前应用于肿瘤基因治疗的受体细胞主要有三大类：①抗癌效应细胞，包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、CTL等；②名类自体或异体的肿瘤细胞；③造血干细胞。

　　2、几种主要的肿瘤基因疗法

　　（1）细胞因子基因疗法 这是目前研究最多的一类基因疗法，可将细胞因子基因①转染免疫活性细胞，主要是TIL、CTL等抗癌效应细胞； ②转染肿瘤细胞（实际上是一类得组细胞因子的肿瘤疫苗疗法）；③转染造血干细胞；④转染其他正常细胞以发挥细胞因子的直接或间接抗瘤效应。当前各主要类群的细胞因子基因疗法几乎均在研究试验中，并已获得不同程度的疗效。

　　（2）肿瘤疫苗基因疗法 包括重组病毒疫苗、重组细胞因子瘤苗等，还有近年来，用基因工程技术①促使肿瘤细胞MHC（人类主要组织相容复合体，又称人白细胞抗原）基因的诱导和表达增强，或将MHCI类或II类抗原基因转入肿瘤细胞；②将能增强肿瘤细胞免疫原性、协同刺激T细胞的因子如B7等的基因或B7基因与MHC2II类抗癌基因一并导入肿瘤细胞；③用癌基因特异产物等肿瘤抗原基因导入肿瘤细胞以诱导特异性抗瘤CTL的产生等均可被信为是属于疫苗基因疗法；甚至还可能根据抗原肽-MHC-TCR三元体这一特异性免疫应答的理论进展，进行采用基因工程技术的真正的肿瘤肽特异性免疫防治对T细胞治疗的有效探索。

　　（3）肿瘤药物基因疗法 将基因治疗技术与化疗药物结合起来，选择性地杀伤肿瘤细胞，可增强化疗的效果。已经发现有不少基因可用于这一目的，它们可归纳为3类：①肿瘤药物敏感基因，当将其转入肿瘤细胞捷，能使低毒或无毒性的药物转化为细胞毒性药物，使肿瘤细胞对无毒性的药物前体产生高度敏感性，从而选择性地杀伤肿瘤细胞；②肿瘤药物增敏基因，将这类基因转入肿瘤细胞后，能使其对某类抗瘤化疗药物的敏感性增加，降低其耐药性，以增加化疗药物的疗效；③肿瘤药物耐受基因，能使细胞对肿瘤化疗药物产生耐受性，当将它们转化正常骨髓细胞后，可保护骨髓造血功能，从而可以加大化疗剂量以期尽可能地杀伤肿瘤细胞。肿瘤药物基因疗法，不仅为肿瘤化疗开拓了新路，而且有助于肿瘤其他疗法更有效地实施。

　　（4）调控细胞遗传系统的基因疗法 癌基因的激活和抗癌基因的失活是肿瘤发生的内在物质基础，因此，可对突变的癌基因及抗癌基因进行原位修复或基因置换，或用信息药物来降低特定基因的表达。

　　尽管近年对肿瘤基因治疗的探索已取得了一定的进展，但也有一些问题有待解决。如至今没有一种载体能将某个目的基因插入到靶细胞基因组的特定位点上；由于其插入到靶细胞基因组是随机的，因而可能阻断靶细胞内功能基因表达，此外，外源性基因表达不稳定和表达水平低，作为基因转移逆转录病毒可能与体内内源性病毒重组而损害机体等，仍是今后亟待解决的问题。随着分子生物学和基因工程技术的发展和对肿瘤发生的分子机制的进一步了解，以及到本世纪人类基因组可能全部被阐明，肿瘤的基因疗法将成为攻克肿瘤的一种新型治疗措施。

　　机体内的三调节系统--神经、内分泌、免疫系统是密切相关。近年来BRM的研究已超越了原先局限于调节机体免疫应答的范围，而开始注意其对神经、内分泌系统的影响以及对这三大系统相互关系的调节；同时在概念上也已相应扩大为生物调节因素和生物疗法。综上所述，肿瘤生物治疗是伴随现代分子生物学、免疫生物学、分子免疫学、肿瘤免疫学、生物工程学的飞速发展而兴起的新疗法。我国BRM与肿瘤生物治疗的研究起步较晚，与国外水平有较大的差距。国外BRM和肿瘤生物治疗研究战略固然可供借鉴，但是，必须依据我国的国情，发扬自己的优势，形成自己的特色，走自己的发展道路才能迎头赶上。应该在优先发展生物高技术研究的同时，抓紧从细菌、病毒、植物等自然产物中开发新的BRM和生物制剂，而我国的传统医学（中医中药）在这方面是大有可为的。通过多学科协作，基础与临床结合（特别要强调基础研究的创新和对临床试验的客观评价）经及中西医结合，这一有中国特色的肿瘤生物治疗之路可能对根治肿瘤并对世界医学做出贡献。